Administración pulmonar de levodopa.

Una masa de partículas biocompatibles que consiste esencialmente en L-Dopa,

dipalmitoilfosfatidilcolina y NaCl, donde la L-Dopa constituye el 75% en peso o más de la masa, en la cual las partículas tienen una densidad de compactación menor de 0.4 g/cm3, un diámetro geométrico medio en volumen mayor de 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de 1 micrómetro a 5 micrómetros.

Administración pulmonar de levodopa Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson se caracteriza neuropatológicamente por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en los ganglios básales y neurológicamente por temblores debilitantes, lentitud de movimientos y problemas de equilibrio. Se estima que más de un millón de personas sufren de la enfermedad de Parkinson. Casi todos los pacientes reciben el precursor de la dopamina levodopa o L-dopa, a menudo conjuntamente con el inhibidor de la dopa-descarboxilasa, carbidopa. La L-dopa controla adecuadamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, tiende a ser menos eficaz después de un período que puede variar desde varios meses a varios años en el curso de la enfermedad.

Se cree que los efectos variables de la L-dopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson se relacionan, al menos en parte, con la vida media plasmática de la L-dopa que tiende a ser muy breve, en el rango de 1 a 3 horas, incluso cuando se coadministra con carbidopa. En las primeras etapas de la enfermedad, este factores mitigado por la capacidad de almacenamiento de dopamina de las neuronas estriatales destinatarias. La L-dopa es captada y almacenada por las neuronas y se libera con el paso del tiempo. Sin embargo, conforme avanza la enfermedad, las neuronas dopaminérgicas degeneran, dando como resultado una menor capacidad de almacenamiento de la dopamina. En consecuencia, los efectos positivos de la L-dopa se relacionan cada vez más con las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de ésta. Además, los pacientes tienden a desarrollar problemas que implican vaciado gástrico y deficiente absorción intestinal de la L-dopa. Los pacientes presentan cambios cada vez más marcados en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que van desde un retorno a los síntomas clásicos de la enfermedad de Parkinson, cuando caen los niveles plasmáticos, hasta las denominadas discinesias, cuando los niveles plasmáticos se elevan temporalmente demasiado luego de la administración de L-dopa.

Conforme avanza la enfermedad, el tratamiento convencional con L-Dopa implica un programa de mayor frecuencia de dosificación pero de menores dosis. Muchos pacientes, por ejemplo, reciben L-Dopa cada dos o tres horas. Se encuentra, sin embargo, que incluso dosis frecuentes de L-Dopa son insuficientes para controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Además, es molesto para el paciente y a menudo causan incumplimiento.

También se encuentra que incluso con seis a diez dosis al día de L-Dopa, los niveles plasmáticos de L-Dopa aún pueden caer hasta valores peligrosamente bajos, y el paciente puede experimentar los síntomas de la enfermedad de Parkinson grave. Cuando esto sucede, se administra L-Dopa adicional como terapia de intervención para aumentar rápidamente la actividad de dopamina cerebral. Sin embargo, el tratamiento administrado por vía oral se asocia a un período de ¡nido de unos 30 a 45 minutos durante los cuales el paciente sufre innecesariamente. Además, los efectos combinados de la terapia de intervención con la dosis regularmente programada, pueden derivar en sobredosificación que puede requerir hospitalización. Por ejemplo, la administración por vía subcutánea de un agonista del receptor de dopamina (apomorfina), que a menudo requiere que un antagonista dopaminérgico actúe periféricamente, por ejemplo, domperidona, para controlar las náuseas inducidas por dopamina, es inconveniente e invasiva.

WO 01/95874 da a conocer partículas inhalables secadas por aspersión compuestas por 20-40% de L-Dopa, opcionalmente también carbidopa y DDPC así como citrato de sodio y cloruro de calcio para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Por consiguiente, existe la necesidad de métodos para tratar a los pacientes con enfermedad de Parkinson que sean al menos tan eficaces como los tratamientos convencionales pero que minimicen o eliminen los problemas mencionados antes.

Resumen de la invención

La invención se refiere a partículas y métodos para la administración de un fármaco adecuado para tratar la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, levodopa, en el sistema pulmonar.

En un aspecto, la invención se refiere a una masa de partículas biocompatibles que consiste esencialmente en L- Dopa, dipalmitoilfosfatidilcolina y NaCI, donde la L-Dopa constituye el 75% en peso o más de la masa, en la cual las partículas tienen una densidad de compactación menor de 0.4 g/cm3, un diámetro geométrico medio en volumen mayor de 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de 1 micrómetro a 5 micrómetros.

La invención también se refiere al uso de partículas compuestas por cloruro de sodio y 75% en peso o más de levodopa en la preparación de un medicamento para la administración al aparato respiratorio de un paciente donde las partículas se administran al sistema pulmonar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y donde las

partículas tienen una densidad de compactación menor de 0.4 g/cm3, un diámetro geométrico medio en volumen mayor de 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de 1 micrómetro a 5 micrómetros. Las partículas se administran al sistema pulmonar del paciente, preferentemente a la región de los alvéolos en la zona profunda del pulmón.

La invención tiene numerosas ventajas. Las partículas de la invención son útiles para tratar todas las etapas de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, para el manejo continuo de la enfermedad, así como para proporcionar tratamiento de rescate. Las partículas tienen un alto contenido de L-Dopa y, por lo tanto, se incrementa la cantidad de fármaco que puede estar contenida y puede ser administrada desde una cápsula de un determinado inhalador, reduciendo así el número de inhalaciones necesarias para administrar una dosis clínicamente eficaz. Los métodos resultan en la formación de partículas secas, no pegajosas, en altos rendimientos, minimizando las pérdidas de material y los costos de fabricación. Las partículas tienen propiedades aerodinámicas y de dispersión que las tornan útiles para la administración pulmonar, en particular para la administración a la zona profunda del pulmón.

Descripción detallada de la invención

Las características y otros detalles de la invención, como los pasos de la invención o como la combinación de partes de la invención, se describirán en adelante más particularmente y se señalarán en las reivindicaciones. Se entenderá que las realizaciones particulares de la invención se muestran a modo ilustrativo y no como limitaciones de la invención. La característica principal de esta invención se puede emplear en diversas realizaciones sin apartarse del alcance de la invención.

La invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Parkinson. Los métodos y las partículas dados a conocer en este documento se pueden utilizar en el tratamiento (no de rescate) continuo de la enfermedad de Parkinson o durante las etapas tardías de la enfermedad, cuando los métodos aquí descritos se adaptan particularmente bien para proporcionar tratamiento de rescate. Según se usa en este documento, "tratamiento de rescate" significa la administración rápida, en función de la necesidad, de un fármaco a un paciente para ayudar a reducir o controlar los síntomas de la enfermedad.

El compuesto utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson es levodopa (L-Dopa).

A continuación se muestra la estructura de la carbidopa:

A continuación se muestra la estructura de la levodopa:

CjHuNO*

CH

\

OH

Otros fármacos administrados generalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son por ejemplo, etosuximida, agonistas dopaminérgicos como, pero no exclusivamente, carbidopa, apomorfina, sopinirol, pramipexol, pergolina, bronaocriptina y ropinirol. También se pueden emplear combinaciones de fármacos.

En una realización de la invención las partículas contienen L-Dopa y otro precursor de la dopamina o agonista

dopaminérgico como se describió antes. Se prefieren particularmente las partículas que contienen más de aproximadamente 90% en peso, por ejemplo, al menos 93% en peso de L-Dopa. En una realización, las partículas contienen al menos 95% en peso de L-Dopa. En otras realizaciones, la presencia de un azúcar no reductor o la presencia de una sal, como se describirá en este documento, facilita la inclusión de un menor porcentaje en peso de L-Dopa manteniendo sus características favorables. El porcentaje en peso de L-Dopa es de 75% o más.

Las partículas de la invención también contienen otros componentes, generalmente en una cantidad que es menor de 10% en peso.

1. Una masa de partículas biocompatibles que consiste esencialmente en L-Dopa, dipalmitoilfosfatidilcolina y NaCI, donde la L-Dopa constituye el 75% en peso o más de la masa, en la cual las partículas tienen una densidad de compactación menor de 0.4 g/cm3, un diámetro geométrico medio en volumen mayor de 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de 1 micrómetro a 5 micrómetros.

2. Una masa de partículas biocompatibles que consiste esencialmente en L-Dopa como la reivindicada en la reivindicación 1, donde la L-Dopa constituye el 90% en peso o más de la masa.

3. El uso de partículas compuestas por cloruro de sodio y 75% en peso o más de levodopa en la preparación de un medicamento para la administración al aparato respiratorio de un paciente donde las partículas se administran al sistema pulmonar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y donde las partículas tienen una densidad de compactación menor de 0.4 g/cm3, un diámetro geométrico medio en volumen mayor de 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de 1 micrómetro a 5 micrómetros.

4. El uso de la reivindicación 3, donde las partículas contienen además un fosfolípido.

5. El uso de la reivindicación 4, donde el fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 donde las partículas contienen 90% en peso o más de levodopa.

7. El uso de la reivindicación 6, donde las partículas consisten en una relación levodopa:dipalmitoilfosfatidilcolina:cloruro de sodio de 90:8:2.

8. El uso de la reivindicación 3, donde la administración de las partículas comprende la coadministración de las partículas con levodopa oral, carbidopa oral, o levodopa oral y carbidopa oral a la vez, para el tratamiento crónico.