Método para producir partículas secas.

Un método para preparar una composición en polvo seca, que comprende:

combinar una solución acuosa, que comprende un agente activo hidrófilo disuelto en un disolvente acuoso, y una solución orgánica, que comprende un componente hidrófobo disuelto en un disolvente orgánico, en una mezcladora estática para formar una mezcla, para minimizar o eliminar de esta manera los efectos de degradación que resultan del contacto de un disolvente orgánico y el agente activo;

atomizar la mezcla para producir microgotas; y

secar las microgotas para formar partículas secas,

donde el agente activo hidrófilo y el componente hidrófobo son incompatibles y, cuando se combinan en la mezcladora estática, forman una mezcla homogénea.

Método para producir partículas secas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar una composición en polvo seca. Más concretamente, la presente invención se refiere a un método para producir partículas secas que son adecuadas para la inhalación en el pulmón y que contienen un agente activo.

Técnica relacionada

El suministro de fármacos y otros agentes activos se puede conseguir mediante el uso de composiciones en polvo secas hechas de partículas que contienen el fármaco o agente activo. En la producción de este tipo de partículas, a menudo es deseable combinar sustancias con propiedades físicas significativamente diferentes para lograr el efecto farmacéutico deseado en los pacientes. Además, a menudo es deseable producir partículas que son una combinación de sustancias diferentes. Una manera de producir partículas que contienen una combinación de diferentes sustancias es disolver las sustancias en disolventes adecuados y a continuación eliminar los disolventes, por ejemplo, mediante evaporación o secado, para generar las partículas deseadas. Una dificultad seria de esta estrategia es que sustancias con propiedades físicas que difieren tienen a menudo solubilidades muy diferentes en los disolventes. En consecuencia, pueden ser necesarios codisolventes, o una mezcla mayor de disolventes, para formar la solución a partir de la cual se producen las partículas. Sin embargo, la utilización de codisolventes puede provocar la degradación de uno de los componentes, debido a la incompatibilidad química o física de los componentes en solución.

Un ejemplo de la incompatibilidad de los componentes es la producción de partículas que contienen un componente hidrófobo y un componente hidrófilo. La producción de este tipo de partículas se describe en la patente de EE. UU. N.° 6.77.543 de Gordon et al. (la patente de Gordon). Tal y como se describe en la patente de Gordon, una solución del fármaco hidrófoba y una solución del excipiente hidrófila se secan por pulverización juntas para formar polvos secos que contengan el fármaco y el excipiente. Para solucionar la incompatibilidad entre los componentes hidrófobo e hidrófilo, los componentes hidrófilo e hidrófobo se disuelven por separado en disolventes diferentes y se dirigen por separado simultáneamente a un secador por pulverización a través de una boquilla. En este método, los dos componentes líquidos se suministran por separado a la boquilla que atomiza los dos componentes líquidos en microgotas que se secan en un secador por pulverización para formar partículas secas.

Uno de los inconvenientes del método y aparato de la patente de Gordon es que no hay una mezcla completa de los dos componentes líquidos antes de que sean atomizados para formar microgotas. Por lo tanto, es poco probable que las microgotas que se producen sean una mezcla homogénea de los dos componentes líquidos y tampoco es probable que haya uniformidad entre las microgotas. Por consiguiente, es poco probable que las partículas que se producen contengan una mezcla homogénea del fármaco y los excipientes, y es poco probable que haya uniformidad entre las propias partículas. Por lo tanto, en la técnica se necesitan un método y aparato mejorados para producir partículas secas que contengan una mezcla homogénea de los componentes constituidos por el fármaco y el excipiente, con una uniformidad mejor entre las partículas. Existe una necesidad especial en la técnica de un método y aparato de este tipo cuando el componente constituido por el fármaco y el componente constituido por el excipiente son física o químicamente incompatibles en estado líquido.

Vanbever et al., en Pharm. Res. (1999) 16:1735-1742, divulga polvos secos para su inhalación producidos de excipientes hidrosolubles combinados con un material insoluble en agua, utilizando un proceso de secado por pulverización de un único paso habitual.

Una aplicación importante de las composiciones en polvo secas es el suministro pulmonar de fármacos. Se han identificado varias propiedades de las partículas secas que se correlacionan con un suministro mejor en el sistema pulmonar. Por ejemplo, se ha observado que las partículas que tienen una densidad aparente después de hacer vibrar el contenido del sistema inferior a.4 g/cm3 y un diámetro aerodinámico que está comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 mieras (pin) son muy adecuadas para su suministro en los alveolos o el pulmón profundo. Si se desea el suministro a las vías respiratorias centrales o superiores, se prefieren partículas con diámetros aerodinámicos mayores comprendidos, por ejemplo, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 mieras. Además, se cree que las partículas que tienen un diámetro geométrico mayor de aproximadamente 5 mieras evitan con más éxito la fagocitosis por parte de los macrófagos alveolares y el aclaramiento en los pulmones.

Se necesitan en la técnica métodos mejorados para producir partículas que tengan tamaños geométricos y aerodinámicos seleccionados optimizados para el suministro en sitios diana del sistema pulmonar. Existe una necesidad especial de un aparato y método que permitan la optimización del tamaño de partículas en tiempo real,

durante el proceso de producción de partículas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un método para preparar una composición en polvo seca tal y como se define en la reivindicación 1.

La presente invención se refiere a un método para producir partículas secas. Las partículas secas se forman convenientemente en composiciones en polvo secas que se pueden administrara un paciente, tal como un paciente humano, con propósitos terapéuticos. Las composiciones en polvo secas se pueden formular para la inhalación por parte del paciente para el suministro de un agente activo a través del sistema pulmonar.

En algunas realizaciones, el paso de combinación comprende añadir la solución acuosa a la solución orgánica. La solución orgánica puede comprender aproximadamente un 6-7%, preferentemente un 6% de agua en volumen, y la mezcla puede comprender aproximadamente un 2% de la fase orgánica en volumen. En otras realizaciones más, el método produce partículas secas con menos de aproximadamente un 6%, y preferentemente menos de aproximadamente un 3%, de una proteína con peso molecular elevado (HMWP, por sus siglas en inglés) y no más de aproximadamente un 9% de producto proteico fácilmente extraíble (RE, por sus siglas en inglés).

En realizaciones alternativas del método de la presente invención, el método comprende atomizar la mezcla con una boquilla de mezcla Interna, p. ej., una boquilla con un único orificio o una boquilla con seis orificios. En otras realizaciones, se pueden utilizar otros tipos de boquillas. El paso de atomización se puede realizar utilizando un atomizador rotatorio o una boquilla de mezcla externa.

En algunas realizaciones del método de la presente invención, el método comprende además añadir un surfactante, por ejemplo, un surfactante no iónico o DPPC o Tween 8, a la solución acuosa, la solución orgánica o la mezcla. En algunas realizaciones, se añade al menos un.2% en peso de Tween 8. En otras realizaciones, se añade un.2- 2.8% en peso de Tween 8.

En otras realizaciones más del método de la presente invención, el método comprende utilizar una concentración de sólidos total para la mezcla de aproximadamente 1-6 g/L, o más de aproximadamente 2 g/L o aproximadamente 5 g/L o menos de aproximadamente 6 g/L o aproximadamente 3 g/L.

En otras realizaciones más del método de la presente invención, el método comprende añadir aproximadamente 5- 4 g/L de bicarbonato de amonio a la solución acuosa, la solución orgánica o la mezcla.

En otra realización del método de la presente invención, el método comprende realizar el paso de secado en un secador con una temperatura de salida de 35-7 °C, de manera preferente de aproximadamente 4 °C o de aproximadamente 6 °C. En realizaciones alternativas, se utiliza una tasa de gas de secado de aproximadamente 8-125 kg/h.

Las realizaciones alternativas del método de la presente invención comprenden determinar la cantidad de ingredientes sólidos y líquidos necesarios para lograr la concentración de la primera solución y combinar los ingredientes líquidos y sólidos para formar la solución acuosa.

En otras realizaciones alternativas más del método de la presente invención, el método comprende utilizar una tasa de gas de atomización de aproximadamente 35-12 g/min, de manera preferente aproximadamente 45-8 g/min.

En otras realizaciones del método de la presente invención,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una composición en polvo seca, que comprende:

combinar una solución acuosa, que comprende un agente activo hidrófilo disuelto en un disolvente acuoso, y una solución orgánica, que comprende un componente hidrófobo disuelto en un disolvente orgánico, en una mezcladora estática para formar una mezcla, para minimizar o eliminar de esta manera los efectos de degradación que resultan del contacto de un disolvente orgánico y el agente activo;

atomizar la mezcla para producir microgotas; y

secar las microgotas para formar partículas secas,

donde el agente activo hidrófilo y el componente hidrófobo son incompatibles y, cuando se combinan en la mezcladora estática, forman una mezcla homogénea.

2. El método de la reivindicación 1, donde el paso de combinación comprende añadir la solución acuosa a la solución orgánica.

3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la solución orgánica comprende un excipiente disuelto en el disolvente orgánico.

4. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la solución acuosa comprende un excipiente.

5. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el agente activo se selecciona a partir del grupo constituido por insulina, sulfato de albuterol, L-DOPA, anticuerpo monoclonal humanizado (lgG1), hormona del crecimiento humano, epinefrina y xinafoato de salmeterol.

6. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el disolvente acuoso es agua.

7. El método de la reivindicación 1, donde el agente activo comprende un anticuerpo.

8. El método de la reivindicación 1, donde el agente activo comprende una proteína.

9. El método de la reivindicación 1, que además comprende cribar las partículas secas.

1. El método de la reivindicación 1, que además comprende:

medir una dosificación única de las partículas secas; y empaquetar la dosificación única.

11. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de secado se realiza utilizando un secador por pulverización.

12. Un método tal y como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, donde el agente activo hidrófilo tiene una solubilidad acuosa superior a 5 mg/mL.

13. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el componente hidrófobo tiene una solubilidad inferior a 5 mg/mL en agua.

14. El método de la reivindicación 13, donde el componente hidrófobo tiene una solubilidad inferior a 1 mg/mL en agua.

15. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización se realiza utilizando un atomizador rotatorio.

16. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización se realiza utilizando una boquilla de mezcla externa.

17. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización se realiza inmediatamente después del paso de combinación.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde el paso de atomización se realiza utilizando una boquilla de mezcla Interna.

19. El método de la reivindicación 18, donde la boquilla es una boquilla con un único orificio.

2. El método de la reivindicación 18, donde la boquilla es una boquilla con seis orificios.

21. El método de la reivindicación 18, donde la boquilla comprende una cámara de mezcla y una entrada a la cámara de mezcla para la alimentación líquida, donde la entrada para la alimentación líquida se sitúa con un ángulo respecto a un eje longitudinal de la boquilla para generar de esta manera una lámina delgada de un líquido en la cámara de mezcla.

22. El método de la reivindicación 18, donde la boquilla es una boquilla a presión.

23. El método de cualquier reivindicación precedente, que además comprende añadir un surfactante a la solución acuosa, la solución orgánica o la mezcla.

24. El método de la reivindicación 23, donde el surfactante comprende un surfactante no iónico.

25. El método de la reivindicación 23, donde el surfactante comprende 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC).

26. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la concentración de sólidos de la mezcla es superior a aproximadamente 2 g/L.

27. El método de la reivindicación 26, donde la concentración de sólidos de la mezcla es superior a aproximadamente 5 g/L.

28. El método de la reivindicación 27, donde la concentración de sólidos de la mezcla es inferior a aproximadamente 6 g/L.

29. El método de la reivindicación 28, donde la concentración de sólidos de la mezcla es inferior a aproximadamente 3 g/L.

3. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la solución orgánica comprende aproximadamente un 6-7% en volumen de agua y donde la mezcla comprende aproximadamente un 2% en volumen de la fase orgánica.

31. El método de la reivindicación 3, donde la solución orgánica comprende aproximadamente un 6% en volumen de agua y donde la mezcla comprende aproximadamente un 2% en volumen de la fase orgánica.

32. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de secado se realiza en un secador con una temperatura de salida de 35-7 °C.

33. El método de la reivindicación 32, donde la temperatura de salida es aproximadamente 4 °C.

34. El método de la reivindicación 33, donde la temperatura de salida es aproximadamente 6 °C.

35. El método de cualquier reivindicación precedente, que además comprende:

determinar una cantidad de ingredientes sólidos necesaria para lograr una concentración de la solución; determinar una cantidad de ingredientes líquidos necesaria para lograr la concentración de la solución; y combinar los ingredientes líquidos y los ingredientes sólidos para formar la solución acuosa.

36. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización comprende utilizar una tasa del gas de atomización de aproximadamente 35-12 g/min.

37. El método de la reivindicación 36, donde la tasa del gas de atomización es aproximadamente 45-8 g/min.

38. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización comprende utilizar una tasa de alimentación líquida de aproximadamente 1-75 mL/min.

39. El método de la reivindicación 38, donde la tasa de alimentación líquida es aproximadamente 15-4 mL/min.

4. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de secado se realiza utilizando una tasa del gas de secado de aproximadamente 8-125 kg/h.

41. El método de cualquier reivindicación precedente, donde el paso de atomización se lleva a cabo utilizando una alimentación líquida y el paso de secado se lleva a cabo utilizando un gas de secado, siendo la relación de alimentación líquida/gas de secado de aproximadamente 5 a 6 mL liq/kg gas.