Un método de producir partículas liofilizadas que comprenden el 75 % en peso o más de levodopa,

en el que elmétodo comprende:

a) formar una solución acuosa que incluye L-Dopa y cloruro sódico;

b) formar una solución orgánica que incluye dipalmitoil fosfatidilcolina;

c) mezclar estáticamente la solución acuosa y una solución orgánica para formar una mezcla de alimentación líquida;

d) liofilizar la mezcla de alimentación líquida; y, opcionalmente

e) recoger las partículas liofilizadas formadas.

Administración pulmonar de levodopa

5 Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson se caracteriza, neuropatológicamente, por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en los ganglios basales y, neurológicamente, por temblores debilitantes, ralentización del movimiento y problemas de equilibrio. Se ha estimado que más de un millón de personas sufren enfermedad de Parkinson. Casi todos los pacientes reciben el precursor de la dopamina levodopa o L-Dopa, a menudo junto con el inhibidor de la dopa- descarboxilasa, carbidopa. La L-Dopa controla adecuadamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson en las primeras etapas de la enfermedad. No obstante, tiende a ser menos eficaz tras un periodo que puede variar de varios meses a varios años en la evolución de la enfermedad.

El documento WO 01/95874 divulga partículas liofilizadas que comprenden el 20-40 % en peso de L-dopa, DPPC, citrato sódico y CaCl.

Se cree que los diversos efectos de la L-Dopa en los pacientes de la enfermedad de Parkinson están relacionados, al menos, en parte, con la semivida en plasma de L-Dopa que tiende a ser muy corta, en el intervalo de 1 a 3 horas, incluso cuando se co-administra con carbidopa. En las primeras etapas de la enfermedad, este factor está mitigado por la capacidad de almacenamiento de dopamina de las neuronas estriadas que son su objetivo. La L-Dopa es captada y almacenada por las neuronas que la liberan a lo largo del tiempo. No obstante, a medida que la enfermedad progresa las neuronas dopaminérgicas degeneran lo que da como resultado una disminución de la capacidad de almacenamiento de la dopamina. En consecuencia, los efectos positivos de la L-Dopa cada vez están más relacionados con las fluctuaciones

de los niveles en plasma de la L-Dopa. Además, los pacientes tienden a desarrollar problemas en los que está implicado el vaciado gástrico y la mala captación intestinal de la L-Dopa. Los pacientes exhiben cada vez más oscilaciones marcadas en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que varían desde un retorno a los síntomas clásicos de la enfermedad de Parkinson, cuando los niveles plasmáticos disminuyen, a la denominada discinesia, cuando los niveles de plasma se elevan temporalmente demasiado tras la administración de L-Dopa.

A medida que la enfermedad progresa, la terapia convencional con L-Dopa implica programas de dosificación menor pero cada vez más frecuente, Por ejemplo, muchos pacientes reciben L-Dopa desde cada dos horas hasta cada tres horas. No obstante, se ha descubierto que incluso con dosis frecuentes de L-Dopa se controla inadecuadamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Además, incomodan al paciente y a menudo se tiene como resultado falta de

cumplimiento.

También se ha encontrado que incluso con hasta de seis a diez dosis de L-Dopa al día, los niveles plasmáticos de L-Dopa pueden seguir disminuyendo peligrosamente y el paciente puede experimentar síntomas graves de la enfermedad de Parkinson. Cuando esto se produce se administra L-Dopa adicional como terapia de intervención para aumentar rápidamente la actividad dopaminérgica en el cerebro. No obstante, la terapia administrada por vía oral se asocia con un periodo de inicio de aproximadamente 30 a 45 minutos durante los que el paciente sufre innecesariamente. Además, los efectos combinados de la terapia de intervención, con la dosis programada regularmente, pueden conducir a sobredosis que puede requerir hospitalización. Por ejemplo, el agonista del receptor dopaminérgico administrado subcutáneamente (apomorfina) , que a menudo requiere un antagonista dopaminérgico de acción periférica, domperidona, para controlar las

45 náuseas inducidas por dopamina, es incómodo e invasivo.

Por tanto, existe la necesidad de métodos para tratar a los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson que sean al menos tan eficaces como las terapias convencionales pero que minimicen o eliminen los problemas mencionados anteriormente.

Sumario de la invención

La invención se refiere a métodos de producir partículas liofilizadas que son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) . Más específicamente, la invención se refiere a partículas y métodos para preparar

55 partículas que son útiles en la liberación de un fármaco adecuado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo levodopa, en el sistema pulmonar.

En un aspecto, la invención proporciona un método de producir partículas liofilizadas que comprenden el 75 % en peso o más de levodopa, en el que el método comprende:

a) formar una solución acuosa que incluye L-Dopa y cloruro sódico;

b) formar una solución orgánica que incluye dipalmitoil fosfatidilcolina;

65 c) mezclar estáticamente la solución acuosa y una solución orgánica para formar una mezcla de alimentación líquida; d) liofilizar la mezcla de alimentación líquida; y, opcionalmente

e) recoger las partículas liofilizadas formadas.

En otra realización de la invención, las partículas también incluyen un fosfolípido, por ejemplo DPPC, o una combinación de fosfolípidos.

La invención también está relacionada con un método de preparar partículas liofilizadas que tienen un contenido elevado de L-Dopa, por ejemplo más de aproximadamente el 90 % en peso. El método incluye combinar L-Dopa, NaCl y agua,

para formar una solución acuosa y preparar una solución orgánica (p. ej., etanol) , mezclar la solución acuosa y la solución orgánica para formar una mezcla de alimentación líquida y liofilizar la mezcla de alimentación líquida, formando de este modo partículas liofilizadas.

La invención tiene numerosas ventajas. Las partículas de la invención son útiles en el tratamiento de todas las etapas de

la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, tratamiento continuo de la enfermedad, así como para proporcionar terapia de rescate. Las partículas tienen un elevado contenido en L-Dopa y por tanto, la cantidad de fármaco que puede contener y administrar desde una cápsula inhaladora dada se incrementa, reduciéndose así el número de inhalaciones necesarias para liberar una dosis clínicamente eficaz. Los métodos de la invención son el resultado de formar partículas secas, no pegajosas con rendimientos altos, lo que minimiza las pérdidas de material y los costes de fabricación. Las partículas

tienen propiedades aerodinámicas y de dispersión que las convierte en útiles en la liberación pulmonar, en concreto en la liberación en las zonas profundas del pulmón.

Descripción detallada de la invención

Las características y otros detalles de la invención, bien como etapas de la invención o bien como combinación de partes de la invención, se describirán más particularmente y se indicarán en las reivindicaciones. Se entenderá que las formas de realización concretas de la invención se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención.

En general, la invención se refiere a métodos de producir partículas liofilizadas útiles en el tratamiento de la enfermedad 30 de Parkinson.

Los métodos y partículas divulgados en el presente documento se pueden usar en el tratamiento continuo (no de rescate) de la enfermedad de Parkinson o durante las últimas etapas de la enfermedad, cuando los métodos descritos en el presente documento son particularmente adecuados para proporcionar terapia de rescate. Como se usa en el

presente documento, “terapia de rescate” significa la liberación rápida y a demanda de un fármaco en un paciente para ayudar a reducir o controlar los síntomas de la enfermedad.

Los compuestos usados para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen levodopa (L-Dopa) y carbidopa.

La estructura de Carbidopa se muestra a continuación:

La estructura de Levodopa se muestra a continuación:

Otros fármacos administrados en general en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen, por ejemplo, etosuximida, agonistas dopaminérgicos tales como, entre otros, carbidopa, apomorfina, sopinirol, pramipexol, pergolina,

bronaocriptina y ropinirol. La L-Dopa u otro precursor o agonista dopaminérgico puede ser cualquier forma o derivado que sea... [Seguir leyendo]

1. Un método de producir partículas liofilizadas que comprenden el 75 % en peso o más de levodopa, en el que el método comprende:

a) formar una solución acuosa que incluye L-Dopa y cloruro sódico;

b) formar una solución orgánica que incluye dipalmitoil fosfatidilcolina;

c) mezclar estáticamente la solución acuosa y una solución orgánica para formar una mezcla de alimentación líquida;

d) liofilizar la mezcla de alimentación líquida; y, opcionalmente

e) recoger las partículas liofilizadas formadas. 15

2. El método de la reivindicación 1, en el que la solución orgánica incluye etanol.

3. Una masa de partículas biocompatibles que consisten esencialmente en L-Dopa, dipalmitoilfosfatidilcolina y NaCl, en

la que la L-Dopa es el 90 % o más en peso de la masa. 20

4. El uso de partículas que comprenden cloruro sódico y el 75 % en peso o más de levodopa en la preparación de un medicamento para administración en el tracto respiratorio de un paciente en el que las partículas se liberan el en sistema pulmonar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que las partículas comprenden además un fosfolípido.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en el que las partículas incluyen el 90 por ciento en 30 peso o más de levodopa.

8. El uso de la reivindicación 7 en el que las partículas consisten en una proporción de 90:8, 2 de levodopa/palmitoilfosfatidilcolina:cloruro sódico.

9. El uso de la reivindicación 4, en el que la administración de las partículas comprende la administración conjunta de las partículas con levodopa oral, carbidopa oral o tanto levodopa oral como carbidopa oral para terapia crónica.