Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar.

Una composición particulada mejorada para suministro al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una pared esférica hueca continua colapsada y que tiene una densidad aparente con vibración menor que 0,

4 g/cm3 y un diámetro geométrico mediano mayor que 5 μm, y una superficie específica externa mayor que 5 m2/g, con la salvedad de que la composición no comprende 60/20/20 por ciento en peso de DPPC, lactosa y albúmina.

Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los Solicitantes han encontrado previamente que partículas aerodinámicamente ligeras que comprenden polvo seco son adecuadas para inhalación de fármacos en los pulmones. Sin embargo, existen varios problemas asociados con el suministro por aerosol de agentes terapéuticos, diagnósticos y/o profilácticos (a los que se hace referencia colectivamente en lo sucesivo como fármaco) . Por ejemplo, las interacciones de cargas electrostáticas influyen en la eficiencia global de suministro de las partículas secas por un Inhalador de Polvo Seco (DPI) , dado que se considera que dichas fuerzas son importantes para la atracción y adhesión entre las partículas propiamente dichas así como entre las partículas y la superficie del dispositivo. Adicionalmente, la distribución de tamaños de partícula, la morfología de las partículas, y el contenido de humedad pueden influir notablemente en las propiedades a granel de una formulación de polvo seco y su comportamiento.

En el caso de los polvos secos que comprenden partículas aerodinámicamente ligeras, tienen que establecerse criterios y tests apropiados para controlar los parámetros que se consideran fundamentales para asegurar la reproducibilidad de las propiedades fisicoquímicas de las partículas que contienen el fármaco. Parámetros de especificación fundamentales pueden incluir color, aspecto (visual y microscópico) , humedad, intervalo de fusión, distribución de tamaños de partícula, superficie específica, forma (s) y disolventes residuales. Las especificaciones referentes al control de la distribución del tamaño de partícula y las formas (v.g., forma, textura, superficie) de las partículas que contienen el fármaco son parámetros utilizados a menudo para predecir el comportamiento reproducible del producto farmacéutico.

La composición de una formulación a administrar por un DPI tiene un efecto directo sobre la estabilidad de la formulación así como sobre la eficiencia de dosificación del producto. La idoneidad de una composición particulada de polvo seco depende de sus características químicas y físicas, que pueden tener un efecto directo sobre el comportamiento del producto (v.g., facilidad de arrastre de la formulación, aporte de energía necesario para dispersión y aerosolización, higroscopicidad de la formulación) . Por ejemplo, la agregación de las partículas de polvo seco puede afectar a la distribución de tamaños de partícula de la sustancia fármaco emitida, la homogeneidad de la sustancia fármaco, las propiedades aerodinámicas de las partículas de polvo seco en el dispositivo, y por consiguiente la dosis suministrada.

Para los DPI's, el peso de llenado de la formulación diana es importante pero puede ser engañoso si el suministro de las partículas es variable debido a niveles variables de agregación de partículas cohesivas. Las partículas producidas por inhalación, que son de tamaño típicamente pequeño (diámetro geométrico de 1 a 5 μm) , tienden a pegarse unas a otras.

Edwards et al. (Patente U.S. nº 5.985.309) (a la que se hace referencia en lo sucesivo como "Edwards") da a conocer ventajas de partículas aerodinámicamente ligeras para suministro de fármacos al sistema pulmonar. El uso por Edwards de partículas mayores (es decir, diámetro medio másico de al menos aproximadamente 5 micrómetros) es ventajoso dado que las mismas son capaces de aerosolizarse más eficientemente que las partículas de aerosol más pequeñas y más densas tales como las utilizadas actualmente para terapias de inhalación.

La publicación internacional intermedia WO 02/085326 da a conocer partículas pulmonares que tienen una densidad aparente con vibración menor que 0, 1 g/cm3, una densidad de la envolvente menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mediano de 10-30 micrómetros.

La publicación internacional intermedia WO 02/067902 da a conocer partículas pulmonares que tienen un diámetro geométrico de 5-30 micrómetros, una densidad aparente con vibración de 0, 05 g/cm3 y una densidad de la envolvente menor que 0, 4 g/cm3.

Así pues, existe necesidad de composiciones farmacéuticas mejoradas adecuadas para administración pulmonar suministradas por la vía de un inhalador de polvo seco con propiedades mejoradas de aerosolización e interacciones partícula-partícula optimizadas. En particular, existe necesidad de composiciones farmacéuticas de polvo seco que sean altamente dispersables y que emitan y penetren eficientemente en los pulmones desde un inhalador de polvo seco.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición particulada mejorada para suministro de un fármaco al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una esfera hueca continua colapsada y una densidad aparente con vibración menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mediano mayor que 5 micrómetros y una superficie específica externa mayor que 5 m2/g con la salvedad de que la composición no comprende 60/20/20 por ciento en peso de DPPC, lactosa y albúmina. Un fármaco puede ser un agente terapéutico, diagnóstico y/o profiláctico. Los Solicitantes dan a conocer un método de identificación en una forma óptima de partículas aerodinámicamente ligeras que son sumamente dispersables. Las partículas de la presente invención se producen por creación de partículas de fármaco esféricas huecas (es decir, partículas progenitoras) que se colapsan en el proceso de formación de las partículas, conduciendo a partículas de fármaco arrugadas de paredes delgadas con densidad de la envolvente muy baja. Adicionalmente, los Solicitantes han encontrado que tales partículas son especialmente óptimas para aerosoles inhalados cuando el parámetro de superficie específica (σ) es mayor que 2, óptimamente mayor que 3.

La invención se refiere a una composición particulada mejorada para suministro al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una densidad aparente con vibración menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mediano mayor que 5 μm, y una superficie específica externa mayor que 5 m2/g, preferiblemente mayor que 10 m2/g. En una realización adicional, las partículas comprenden además un fármaco. En otra realización, las partículas comprenden además un excipiente farmacéutico. En otra realización adicional, las partículas tienen además una ratio de dispersabilidad comprendida entre 1, 0 y 1, 5 como se mide por difracción láser (sistema RODOS/HELOS) . En una realización adicional, las partículas tienen una densidad de esqueleto de al menos 1 g/cm3.

En otra realización, la invención se refiere a una composición particulada mejorada para suministro de un fármaco al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una densidad aparente con vibración menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mayor que 5 μm, teniendo dichas partículas una pared esférica hueca continua colapsada, teniendo dicha pared un espesor de pared menor que 150 nanómetros y un superficie específica externa de al menos 5 m2/g. en una realización adicional, al menos 70% de las partículas de la composición particulada tienen una fracción de partículas finas menores que 5, 6 μm.

En otra realización, la invención se refiere a un método para maximización del suministro de fármaco al sistema pulmonar que comprende: a) secado por pulverización de una mixtura que comprende el fármaco y un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar partículas secadas por pulverización; b) medición de un espesor medio de pared de las partículas secadas por pulverización; c) ajuste de las condiciones de secado por pulverización para minimizar el espesor medio de pared; d) recogida de las partículas secadas por pulverización que tienen un espesor de pared medio minimizado; y e) administración de las partículas secadas por pulverización que tienen un espesor medio de pared minimizado al tracto respiratorio de un paciente que se encuentra en necesidad del fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los objetos, características y ventajas de la invención que anteceden y otros serán evidentes a partir de la descripción más particular siguiente de realizaciones preferidas de la invención, como se ilustran en los dibujos que se acompañan, en los cuales caracteres de referencia iguales se refieren a las mismas partes en las diferentes vistas.

La Figura 1 es una imagen SEM de una partícula de polvo de la formulación representativa i (morfología de papel esférico) .

La Figura 2 es una imagen SEM de una partícula de polvo de la formulación representativa ii (morfología de papel corrugado) .

La Figura 3... [Seguir leyendo]

1. Una composición particulada mejorada para suministro al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una pared esférica hueca continua colapsada y que tiene una densidad aparente con vibración menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mediano mayor que 5 μm, y una superficie específica externa mayor que 5 m2/g, con la salvedad de que la composición no comprende 60/20/20 por ciento en peso de DPPC, lactosa y albúmina.

2. Las partículas de la reivindicación 1 que comprenden adicionalmente un fármaco.

3. Las partículas de la reivindicación 2, que comprenden adicionalmente un excipiente farmacéutico.

4. Las partículas de la reivindicación 1 que comprenden adicionalmente una ratio de diámetros geométricos medianos comprendida entre 1, 0 y 1, 5 como se mide por difracción láser (sistema RODOS/HELOS) .

5. Las partículas de la reivindicación 4 que tienen una densidad de esqueleto de al menos 1 g/cm3.

6. Una composición particulada mejorada para suministro de un fármaco al sistema pulmonar que comprende partículas que tienen una densidad aparente con vibración menor que 0, 4 g/cm3 y un diámetro geométrico mayor que 5 μm, teniendo dichas partículas una pared de esferas huecas continua colapsada, teniendo dicha pared un espesor de pared menor que 150 nanómetros y una superficie específica externa de al menos aproximadamente 5 m2/g, con la salvedad de que la composición no comprende 60/20/20 por ciento en peso de DPPC, lactosa y albúmina.

7. La composición particulada de la reivindicación 6, en la cual al menos 70% de las partículas tienen una fracción de partículas finas menores que 5, 6 μm.

8. Un método para maximizar el suministro de fármaco al sistema pulmonar que comprende:

(a) secar por pulverización una mixtura que comprende el fármaco y un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar partículas secadas por pulverización de acuerdo con la reivindicación 1;

(b) medir un espesor medio de pared de las partículas secadas por pulverización;

(c) ajustar las condiciones de secado por pulverización para minimizar el espesor medio de pared;

(d) recoger las partículas secadas por pulverización que tienen espesor medio de pared minimizado.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4