Ácido (1R,6S)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-8,8-difosfónico y su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos óseos, por ejemplo, osteoporosis o enfermedad de Paget.

Un compuesto que es ácido (1R,6S)-2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8,8-difosfónico enantioméricamente puro, o cualquiera de sus sales.

Ã?cido (1R, 6S) -2-azabiciclo[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico y su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos óseos, por ejemplo, osteoporosis o enfermedad de Paget

La presente invención está dirigida a una nueva composición de materia, a un método para preparar la nueva composición de materia, a una composición farmacéutica que comprende la nueva composición, y a compuestos para usar en métodos de tratamiento de trastornos óseos tales como osteoporosis, Enfermedad de Paget (osteítis deformante) , hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis universal, artritis, neuritis, bursitis y tendinitis.

La presente invención se refiere a un compuesto nuevo y, además, se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto nuevo de la presente invención. La presente invención se refiere también a un método para preparar el compuesto nuevo de la presente invención. Por último, la presente invención se refiere al compuesto para tratar o prevenir determinados trastornos que se distinguen por un metabolismo anormal de calcio y fosfato, tal como se reivindica en este documento.

Existe una serie de trastornos patológicos que pueden afectar al ser humano y animales inferiores que implican un metabolismo anormal de calcio y fosfato. Estos trastornos pueden dividirse en dos grandes categorías:

(1) Trastornos que se distinguen por la movilización anormal de calcio y fosfato y que conducen a una pérdida general o específica de tejido óseo, o la presencia de niveles excesivamente altos de calcio y fosfato en los fluidos corporales tales como osteoporosis, metástasis óseas osteolíticas y enfermedad de Paget. En ocasiones, en este documento se hace referencia a estos trastornos como desmineralizaciones patológicas del tejido duro.

(2) Trastornos que provocan o son consecuencia del depósito anormal de calcio y fosfato en el organismo tales como artritis. En este documento, estos trastornos se designan en ocasiones como calcificaciones patológicas.

Para el tratamiento y la profilaxis de trastornos que implican un metabolismo anormal de calcio y fosfato se ha propuesto el uso de una variedad de derivados del ácido polifosfónico. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº

3.683.080 describe composiciones que contienen polifosfonatos, en particular difosfonatos, y su uso para inhibir el depósito y la movilización anormales de fosfato de calcio en el tejido animal; la patente de EE.UU. Nº 4.230.700 describe una composición que contiene ciertos compuestos de fosfonato (por ejemplo, difosfonatos de hidroxietano sustituidos con cicloalquilo) , combinados con compuestos semejantes a la vitamina D, que son útiles para inhibir la movilización de fosfato de calcio en el tejido animal; la patente de EE.UU. Nº 3.988.443 describe el compuesto 2, 2difosfonato de azacicloalcano del que se afirma que es útil como agente secuestrante y como agente en el tratamiento de trastornos relacionados con el depósito o la disolución anormales de sales de calcio difícilmente solubles en el organismo animal; y la Publicación de Patente Europea Nº 189.662, que describe diversos compuestos específicos de difosfonato cíclico de los que se afirma que son útiles como agentes secuestrantes o como agentes en el tratamiento de trastornos que se distinguen por un metabolismo anormal de calcio y fosfato.

A pesar de estas y otras muchas investigaciones sobre el uso de los difosfonatos para tratar trastornos del metabolismo óseo, sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes activos sobre el tejido óseo. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de difosfonato activos sobre el tejido óseo que poseen una potencia relativamente elevada para inhibir la resorción ósea. Adicionalmente, un objeto de la presente invención es ofrecer nuevos compuestos de difosfonato activos en el tejido óseo con baja toxicidad e índices terapéuticos favorables. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento y la profilaxis del metabolismo anormal de calcio y fosfato. Además, la presente invención tiene por objeto ofrecer compuestos para tratar o prevenir ciertos trastornos que se distinguen por un metabolismo anormal de calcio y fosfato en el ser humano y animales inferiores, tal como se reivindica en este documento.

La Patente de EE.UU. Nº 4.868.164 describe compuestos que tienen anillos bicíclicos saturados, fusionados con ciclopentano, y que contienen nitrógeno, disustituidos de manera geminal con grupos fosfonato. Se prefieren los compuestos de octahidro pirindina difosfonato, sustituidos o no sustituidos, en especial los compuestos de ácido octahidro 1-pirindina-6, 6-difosfónico sustituidos o no sustituidos, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La patente ‘164 describe, además, composiciones que contienen una cantidad segura y eficaz de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La mezcla racémica de los isómeros 1R, 6S y 1S, 6R constituye el asunto de la Patente de EE.UU. 4.868.164. La patente ‘164 describe la mezcla racémica y, específicamente, la unión con el anillo cis del otro enantiómero, (1S, 6R) . La mezcla racémica y el enantiómero 1S, 6R se describieron también en un estudio publicado en 1990. (Ebetino et al., “Studies on a Potent New Antiresorptive Bisphosphonate Class: Cis-Octahydro-1-pyrindine-6, 6-Bisphosphonic Acid, Ne-58025 and its Analogues” en: Osteoporosis 1990, 3er Simposio Internacional sobre Osteoporosis,

Copenhague, Dinamarca, 14-20 de octubre, 1990, compilado por C. Christiansen y K. Overgaard, Handelstr y kkeriet Aalborg Aps, Aalborg, Dinamarca, 1990, págs. 1344-1346) .

La farnesil pirofosfato sintasa (FPPS) es una enzima reguladora clave en la vía de mevalonato. Esta vía, omnipresente en las células de mamífero, proporciona moléculas de lípidos esenciales tales como colesterol e isoprenoides, en donde estos últimos son necesarios para la prenilación postraslacional de pequeñas GTPasas. El bloqueo de esta vía es un concepto que ha encontrado un extenso uso clínico, con las estatinas como medicamentos que inhiben la hidroximetilglutaril-CoA reductasa y reducen la biosíntesis de colesterol, y los bisfosfonatos que contienen nitrógeno (N-BPs) como medicamentos para la terapia de la osteoporosis que tiene como diana la FPPS e inhiben la prenilación de proteínas. En el caso de los N-BPs, las propiedades farmacocinéticas únicas de estos compuestos, dirigidas hacia el tejido óseo, provocan la inhibición selectiva de FPPS y la pérdida de proteínas preniladas en los osteoclastos, inhibiendo de este modo la función destructora de hueso de estas células.

Los presentes inventores encuentran que un isómero específico, el ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8difosfónico, exhibe una actividad mayor en al menos un orden de magnitud (por ejemplo, CI50 = 15 nM) que su enantiómero 1S, 6R, (por ejemplo, CI50 = 359 nM) en el ensayo de inhibición de la farnesil pirofosfato sintasa (FPPS) .

La presente invención está dirigida a una nueva composición de materia, el ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico, a una composición farmacéutica que comprende la nueva composición, y a la composición para usar en el tratamiento de trastornos óseos tales como la Enfermedad de Paget y la osteoporosis.

En un aspecto de la presente invención, hay una composición de materia consistente en ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico.

En otro aspecto de la presente invención, hay una composición farmacéutica que comprende ácido (1R, 6S) -2azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una forma de dosificación oral sólida. En la misma o en realizaciones adicionales, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido.

En otro aspecto de la presente invención, hay ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico enantioméricamente puro para tratar o prevenir un trastorno del metabolismo óseo, tal como se reivindica en este documento. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una forma de dosificación oral sólida.

En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido. En algunas realizaciones, el trastorno del metabolismo óseo es osteoporosis. En algunas realizaciones, el trastorno del metabolismo óseo es la Enfermedad de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico enantioméricamente puro, o cualquiera de sus sales.

2. Una composición farmacéutica que comprende ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico

sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico, o cualquiera de sus sales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicha composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicha forma de dosificación oral es un 10 comprimido.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 para usar en terapia.

6. Un compuesto según la reivindicación 5 para usar en el tratamiento o la prevención de un trastorno del metabolismo óseo seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, Enfermedad de Paget (osteítis deformante) , hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis

universal, artritis, neuritis, bursitis y tendinitis.

7. El compuesto según la reivindicación 6, que se administra en una forma de dosificación oral.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde dicha forma de dosificación oral es un comprimido.

9. El compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno del metabolismo óseo es osteoporosis.

10. El compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno del metabolismo óseo es Enfermedad de Paget.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de una composición para tratar o prevenir un trastorno del metabolismo óseo seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, Enfermedad de Paget (osteítis deformante) , hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis universal, artritis, neuritis, bursitis y tendinitis.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la composición está en una forma de dosificación oral. 25 13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicha forma de dosificación oral es un comprimido.

14. Uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno del metabolismo óseo es osteoporosis o Enfermedad de Paget.

15. Un método para preparar un compuesto de ácido (1R, 6S) -2-azabiciclo-[4.3.0]nonano-8, 8-difosfónico sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico, que comprende: