1,3 dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín--4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.
1,3-dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4-ona y derivados,
síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.
La presente invención define los compuestos deuterados de fórmula general (I)
****IMAGEN****
en la que R1, R2 y R3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;
un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo;
un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;
un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y
D representa deuterio.
La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201300035.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: OLTRA FERRERO,JUAN ENRIQUE, ARRAEZ ROMAN,DAVID, SEGURA CARRETERO,ANTONIO, ROSALES MARTINEZ,ANTONIO, MORALES ALCÁZAR,Víctor Manuel.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina.
- A61P5/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de las hormonas tiroideas.
- C07B59/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.
- C07D239/56 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.
- G01N33/58 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen sustancias marcadas (G01N 33/53 tiene prioridad).
Fragmento de la descripción:
1, 3-DIHIDRO-6- (3 ~) -TRIDEUTEROETIL-2-TIOXO-PIRIMIDÍN-4-ONA Y DERIVADOS. SÍNTESIS Y USOS DE ESTOS TIREOSTÁTICOS MARCADOS CON DEUTERIO
SECTOR DE LA TÉCNICA La invención se enmarca en el campo de la síntesis de derivados deuterados de compuestos químicos. Concretamente, se refiere al diseño, síntesis y aplicaciones de derivados deuterados de compuestos tireostáticos .
ESTADO DE LA TÉCNICA
Corno es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino e l riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 19B1 (directiva Sl/602/Ee) .
La detección de estos compuest os en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a l a existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su deteCción empleando cromatografía liquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC) .
Además, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibil idad (relación señal/ruido de fondo) , ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con e l ruido de fondo .
Sin embargo, las técnicas de cromatografía l íquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases-espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directi va de la Unión Europea (96!23/CE) , indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E. c. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221!8].
Continúa existiendo, por tanto. la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometria de masas.
Entre los tiroestáticos para l os que no se ha descrito un derivado deuterado está el compuesto 1 , 3-dihidro-6-etil-2-tioxo-pirimidin4 -ona.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es la síntesis química de un isotop6mero deuterado del compuesto l, 3-dihidro-6 -etil-2-tioxopirimidin-4-ona, concretamente el compuesto deuterado de fórmula (r) .
o (r)
En el que: Rl , Rl Y R3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-C., opcionalmente sustituido con un grupo -OR4 , siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl -c) opcionalmente sustituido con fenilo¡
un grupo -NRsR6. s i endo Rs Y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e) . tosilo o mesilo;
un grupo -SR?, siendo R? un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el -C3 i un grupo -OeORg • siendo Ra un grupo alquilo el-e] o fenilo;
o un átomo de hal ógeno: y
D representa deuterio .
Otro objeto de la invención es el compuesto deuterado de fórmula general (I) .
Otro objeto de la i nvención es e l uso del compuesto (1) corno medicamento. En una realizaci ón particular, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para el tratamiento de hipertiroidismo.
Asimismo, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para fabricar un medi camento, preferentemente un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo .
Otro objeto de la invenci ón es una composi ción farmacéuti camente aceptabl e que comprende dicho compuesto deuterado, preferentemente una composición farrnacéuticamente aceptabl e para el tratamiento de hipertiroidismo.
Otro objeto de la invención es proporcionar e l uso de dicho compuesto deuterado corno patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente .
Finalmente, otro objeto de l a i nvención es un método de detección de 1, 3-dihidro-6-etil-2 -tioxo-pirimidín-4 -ona que utiliza el compuesto (1) corno patrón en la detección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCI ÓN
La presente invención fórmula general (1) . proporciona un compuesto deuterado de
S 1 0 En una r ealización particular del compuesto deuterado de la invención, Rl' R2 Y RJ representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opci onalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH) ¡ metoxi (-OMe) , etoxi ( -OEtl, benciloxi (-OBn) , amina metilamina (-NHMeJ, e t ilamina (-NHEt) , tasil amina (-NHTsJ, mesilamina (-NHMS) , tiol (-SH) , tiornetoxi (SMe) , tioetoxi (-SEt) , acetoxi (-QCOCH) J o benzoil oxi (-OBz) ; o con un átomo de flúor, c l oro, bromo o yodo.
15 En una realización preferida. Rl ' R2 Y R3 represent an de forma independiente hidrógeno o metilo. En una real ización aún más preferida, R1 , Rz Y R) representan hidrógeno . Así , el compuest o deut erado de fórmul a (1) preferido de la invención es el 1, 3-dihidro-6 - (3-) -trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4 -ona .
20 En general , el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (1) comprende las e t apas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)
25 o O A) lOEI ( 1)
en presencia de una base.
30 (b) hacer rea ccionar el carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.
(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;
S
H........... ~/H
N N
I I
R, R2
(2 )
en la que Rl y R2 tienen los significados dados previamente.
(d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.
Tanto la primera etapa. (a) . como la etapa (h) de metilación del compuesto correspondiente se efectúan empleando una base adecuada que se selecciona preferentemente entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alc6xido metálico, un amiduro metálico. una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Preferentemente se emplear&n hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio ° e l hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el et6xido de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o e l diisopropil amiduro de litio (LOA) i bases orgánicas nitrogenadas tales como la 1, 8-diazabicicl o (5. 4 . o1undec-7-eno (D8U) i hexametildisilazidas metálicas tales como la hexametildis i lazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio;
o alquilmetales tales como el tert-butil litio o el n-butil litio.
En la realización preferida del procedimiento de la invención, la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico (KH) y en la et apa (h) el n-butil litio.
Como reactivo de metilación deuterado correspondiente a la etapa (h) se puede emplear cualquier haluro de metilo deuterado. preferentemente, yoduro de metilo deuterado (CDlI) o cloruro de metilo deuterado (CDlCl) y, más preferentement e, yoduro de metilo deuterado (CD;I) .
El disolvente empleado en las etapas (a) y (h) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como t etrahidrofurano (THF) , dimetilformamifa (DFM) , o dietiléter
(Et20) , si bien se prefiere el t etrahidrofurano .
Asimismo, ambas reacciones se efectúan preferentemente a una t emperatura de entre -S"C y S QC , más preferentemente a O"C, y durante un tiempo de 10 minutos a 1 hora, preferiblemente 0 . 5 horas.
Tras la reacción de metilación de la etapa (b) , el producto de reacción se trata con una base fuerte.
Así, en otra realización particular del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (el se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada. un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil...
Reivindicaciones:
1. Compuest o deuterado de fórmula (I)
o, c
R,
o (I )
en la que: 10 R1 , R2 Y Rl representan de f orma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C4 , opcionalmente sustituido con un grupo -OR4 , siendo Rt un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el-e) opcionalmente sustituido con fenil o;
un grupo -NRsR6, siendo Rs Y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e) , tosilo o mesilo; un grupo -SR7 • siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo e l -el ;
un grupo -OCORa. siendo Ra un grupo alquilo el-e) o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque Rl . R. Y Rl representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metil o o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol,
tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi ; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R1 , R2 Y R3 representan de forma independiente hidrógeno o metilo .
4 . Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:
(al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)
o O
~OEI
(1)
en presencia de una base.
(b) hacer reaccionar e l carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.
(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;
12 )
en la que R l y R2 tienen los significados dados previamente .
(d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.
. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el hal uro de metilo deuterado empleado en la etapa (b) es yoduro de metilo trideuterado.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 6 5 , caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metáli co, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
7.Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico.
S . Procedimiento según cualquiera de l as reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se sel ecci ona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal .
9 . Procedimiento según l a reivindicación 8, caracterizado
porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es n-butil
litio.
10. Procedi miento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa
(e) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa a refluj o.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracteri zado porque l a reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa durant e un t i empo de entre 30 minutos a 24 horas.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de l a etapa {e) se efectúa durante un tiempo de 20 horas.
15. Procedimiento según cual quiera de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado porque el áci do empleado en la etapa (d) se selecci ona entre ácido clorhídr ico (Hel) , ácido sulfúrico
(H<SO, ) , ácido nítrico (HNO) ) o ácido fosfórico (H) P04) .
. Procedimiento según cualquiera de las reivi ndicaciones 4 a 15, caracterizado porque e l ácido empleado en la etapa (d) es ácido clorhídrico (HCl) .
17.Compuesto según cualquiera de las reivindicaci ones 1 a 3 para su uso como medicamento.
l8 .Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamient o del hiper tiroidismo .
19.Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y, al menos, un excipi ente farmacéuticamente aceptable.
20.Composición farmacéutica según reivindicación 19 para su uso en el tratami ento del hipertiroidismo.
21. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento.
22. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la f abricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo.
23. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (II)
o
(II)
20 en la que R1 , R;¡ reivindicación 1 . Y R) tienen los significados dados en la
25 24. Método para comprende el uso reivindicaciones detectar el compuesto de fórmula (11 ) compuesto deuterado según cualquiera de 1 a 3 como patrón para la detección. que las
30
, .
Patentes similares o relacionadas:
Kit de reactivos utilizado para detectar gastrina-17 y método de preparación y aplicación para el kit de reactivos, del 15 de Julio de 2020, de Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd: Un kit para detectar gastrina-17, caracterizado porque comprende un componente A y un componente B, en donde el componente A es un primer […]
Inmunoensayos de canalización de oxígeno luminiscentes heterogéneos, del 15 de Julio de 2020, de SIEMENS HEALTHCARE DIAGNOSTICS INC.: Un kit que contiene un sistema de deteccion quimioluminiscente, comprendiendo el kit: (a) una composicion que comprende un compuesto quimioluminiscente activable […]
Determinación de enriquecimientos de trazadores de glucosa mediante espectrometría de masas, del 13 de Mayo de 2020, de Medizinische Universität Graz: Procedimiento para determinar, en una muestra, los enriquecimientos de un primer y, por lo menos, un segundo trazador marcado de una forma […]
Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus, del 6 de Mayo de 2020, de PROMEGA CORPORATION: Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace; X es […]
Etiqueta de epítopo y método de detección, captura y/o purificación de polipéptidos etiquetados, del 15 de Abril de 2020, de ChromoTek GmbH: Péptido epítopo aislado que tiene de 12 a 25 aminoácidos, en donde la secuencia de aminoácidos comprende una secuencia según se define en SEQ ID NO: 32 (X1X2RX4X5AX7SX9WX11X12), […]
Nanomateriales multicomponentes de Au y métodos de síntesis, del 15 de Abril de 2020, de THE CURATORS OF THE UNIVERSITY OF MISSOURI: Una nanoconstrucción de AuNP(DTDTPA)(biomolécula) que comprende una nanopartícula (NP) de Au, DTDTPA y una biomolécula, en donde DTDTPA es ácido dietilentriaminopentaacético […]
Tira para monitorizar concentraciones de analito, del 8 de Abril de 2020, de Biostrip ApS: Un procedimiento para medir la concentración de al menos un analito C en una muestra líquida, consistiendo dicho procedimiento en: i) aplicar una muestra […]
Ensayo para capturar y detectar células de mieloma múltiple circulantes de la sangre, del 25 de Marzo de 2020, de Menarini Silicon Biosystems S.p.A: Un método para capturar, aislar y analizar células de mieloma múltiple circulantes en una muestra de sangre obtenida de un sujeto de prueba que comprende (a) […]