Utilización de SLIM-1 en la evaluación de la insuficiencia cardiaca.

Método para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo,

que comprende las etapas de:

a) medir en una muestra obtenida del individuo, la concentración proteica del marcador SLIM-1, 5

b) evaluar la insuficiencia cardiaca mediante la comparación entre la concentración determinada en la etapa (a) y la concentración de este marcador establecida en una muestra de control, en la que un nivel incrementado de SLIM-1 es indicativo de insuficiencia cardiaca.

Utilización de SLIM-1 en la evaluación de la insuficiencia cardiaca Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo, que comprende las etapas de medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de proteína del marcador SLIM-1 y evaluar la insuficiencia cardiaca mediante la comparación entre la concentración determinada en la etapa (a) y la concentración de dicho marcador establecida en una muestra de control. También se da a conocer la utilización de SLIM-1 como proteína marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardiaca y una combinación de marcadores que comprende SLIM-1.

Antecedentes de la invención La insuficiencia cardiaca (IC) es importante problema de salud pública que está creciendo. En los Estados Unidos, por ejemplo, aproximadamente 5 millones de pacientes presenta IC y cada año se diagnostican más de 550.000 pacientes con IC por primera vez (en: American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update, Dallas, Texas; American Heart Association, 2005) . De manera similar, las estadísticas de EEUU demuestran que la IC es el motivo principal de 12 a 15 millones de visitas clínicas y 6, 5 millones de días de estancia hospitalaria cada año. Entre 1990 y 1999, se ha incrementado el número anual de hospitalizaciones desde aproximadamente

810.000 a más de 1 millón por IC como diagnóstico primario y de 2, 4 a 3, 6 millones por IC como diagnóstico primario o secundario. En 2001, prácticamente 53.000 pacientes murieron de IC como causa principal. La insuficiencia cardiaca es principalmente una condición que afecta a personas de edad avanzada por lo que el ampliamente reconocido "envejecimiento de la población" también contribuye a la creciente incidencia de IC. La incidencia de IC se aproxima a 10 por cada 1.000 en la población de más de 65 años. Sólo en los EEUU, en 2005 se estimaron costes directos e indirectos totales de la IC de aproximadamente 27.900 millones de dólares y anualmente se dedican aproximadamente 2.900 millones de dólares a fármacos para el tratamiento de la IC (ver las estadísticas de la AHA anteriormente citadas) .

Insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca se caracteriza por una pérdida de la capacidad del corazón de bombear la cantidad de sangre que requiere el cuerpo. La insuficiencia no significa que el corazón ha dejado de bombear, sino que ya no bombea sangre tan eficazmente como debería.

La NYHA [New York Heart Association] y la ACC/AHA [American Association of Cardiology/American Heart Association] han establecido clases funcionales de IC para evaluar el avance de la enfermedad. El esquema de clasificación de la NYHA presenta cuatro clases de estado de enfermedad: la clase 1 es asintomática a cualquier nivel de esfuerzo. La clase 2 es sintomática bajo esfuerzos fuertes y las clases III y IV son sintomáticas bajo esfuerzos ligeros y ningún esfuerzo, respectivamente.

En el esquema de ACC/AHA en cuatro estadios, el estadio A es asintomático pero en riesgo de desarrollar IC. En el estadio B existen pruebas de disfunción cardiaca aunque sin síntomas. En el estadio C existe evidencia de disfunción cardiaca sin síntomas. En el estadio D el sujeto presenta síntomas de IC a pesar de la terapia máxima.

Etiología de la IC

Médicamente, la insuficiencia cardiaca (IC) debe considerarse una enfermedad compleja. Puede estar causada por la aparición de un suceso desencadenante, tal como un infarto de miocardio (ataque al corazón) o ser secundaria a otras causas, tales como hipertensión, diabetes o malformaciones cardiacas tales como una enfermedad valvular. El infarto de miocardio u otras causas de IC resultan en un declive inicial de la capacidad de bombeo del corazón, por ejemplo al dañar el músculo cardiaco. Este declive de la capacidad de bombeo puede no ser inmediatamente notable, debido a la activación de uno o más mecanismos de compensación. Sin embargo, se ha encontrado que el avance de la IC es independiente del estado hemodinámico del paciente. Por lo tanto, los cambios dañinos causados por la enfermedad se encuentran presentes y son continuos aunque el paciente siga siendo asintomático. De hecho, los mecanismos compensadores que mantienen la función cardiovascular normal durante las etapas tempranas de la IC de hecho pueden contribuir al avance de la enfermedad a largo plazo, por ejemplo al ejercer efectos negativos sobre el corazón y su capacidad de mantener un nivel suficiente de flujo sanguíneo en la circulación.

Algunos de los cambios fisiopatológicos más importantes que se producen en la IC son: (i) activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, (ii) disfunción endotelial sistémica, e (iii) remodelado miocárdico.

(i) Entre las terapias dirigidas específicamente a contrarrestar la activación del eje hipotalámico-pituitarioadrenal se incluyen los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (B-bloqueantes) , inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (ECA) , determinados bloqueantes de los canales del calcio, nitratos y agentes bloqueantes de la endotelina-1. Los bloqueantes de los canales del calcio y los nitratos, aunque producen una mejora clínica, no se ha demostrado claramente que prolonguen la supervivencia, mientras que los Bbloqueantes y los inhibidores de la ECA se ha demostrado que prolongan significativamente la vida, al igual que los antagonistas de aldosterona. Los estudios experimentales con agentes bloqueantes de la endotelina-1 han demostrado presentar un efecto beneficioso.

(ii) La disfunción endotelial sistémica es una característica bien aceptada de la IC y se encuentra claramente presente para cuando aparecen los signos de disfunción ventricular izquierda. La disfunción endotelial es importante con respecto a la íntima relación entre la microcirculación miocárdica y los miocitos cardiacos. La evidencia sugiere que la disfunción microvascular contribuye significativamente a la disfunción de los miocitos y a los cambios morfológicos que conducen a una progresiva insuficiencia miocárdica. En términos de la fisiopatología subyacente, la evidencia sugiere que la disfunción endotelial podría estar causada por una relativa falta de NO, lo que puede atribuirse a un incremento en la formación de O2 vascular por una oxidasa dependiente de NADH y el posterior secuestro en exceso de NO. Entre los potenciales factores contributivos de una producción incrementada de O2 se incluyen un tono simpático incrementado, norepinefrina, angiotensina-II, endotelina-I y TNF-α. Además, los niveles de IL-10, una citoquina antiinflamatoria clave, son inapropiadamente bajos en relación a los niveles de TNF-α. Ahora se cree que los niveles elevados de TNF-α, con citoquinas proinflamatorias asociadas, incluyendo IL-6, y receptores de TNF-α solubles, desempeñan un papel significativo en la evolución de la IF al causar una menor contractilidad miocárdica, dilatación biventricular e hipotensión y probablemente participan en la activación y disfunción endoteliales. También se cree que TNF-α desempeña un papel en la anteriormente inexplicada atrofia muscular que se produce en los pacientes con IF severa. Los estudios preliminares con un número reducido de pacientes con terapia de receptor de TNF soluble han indicado mejoras en la clasificación funcional de la NYHA y del bienestar del paciente, medidos mediante índices de calidad de vida.

(iii) El remodelado miocárdico es un proceso complejo que acompaña a la transición de insuficiencia cardiaca asintomática a sintomática, y puede describirse como una serie de cambios adaptativos en el miocardio, tales como alteraciones de la forma, masa y volumen ventricular (Piano M.R. et al., J. Cardiovasc. Nurs. 14:1-23, 2000, quiz 119-120; Molkentin J.D., Ann. Rev. Physiol. 63:391-426, 2001) . Los componentes principales del remodelado miocárdico son alteraciones de la biología de los miocitos, tales como la hipertrofia de los miocitos, la pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, las alteraciones en la matriz extracelular y las alteraciones en la geometría de la cámara ventricular izquierda. No está claro si el remodelado miocárdico es simplemente la respuesta orgánica final que se produce tras años de exposición a los efectos tóxicos de la estimulación neurohormonal a largo plazo o si el remodelado miocárdico contribuye independientemente al avance de la insuficiencia cardiaca. Los datos hasta el momento sugieren que una terapia apropiada puede enlentecer o detener el avance del remodelado miocárdico.

Marcadores y estado de enfermedad

Tal como se ha indicado anteriormente, la hipertrofia de los miocitos probablemente representa una de las primeras etapas hacia la... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo, que comprende las etapas de:

a) medir en una muestra obtenida del individuo, la concentración proteica del marcador SLIM-1, b) evaluar la insuficiencia cardiaca mediante la comparación entre la concentración determinada en la etapa (a) y la concentración de este marcador establecida en una muestra de control, en la que un nivel incrementado de SLIM-1 es indicativo de insuficiencia cardiaca.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste de suero, plasma y sangre completa.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende además medir en la muestra la concentración de otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca, en el que dicho otro u otros marcadores se seleccionan de entre el grupo que consiste de un marcador péptido natriurético, un marcador de troponina cardiaca y un marcador de inflamación.

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque adicionalmente dicho otro u otros marcadores es NTproBNP.

5. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque adicionalmente dicho otro u otros marcadores es troponina T.

6. Utilización in vitro de la proteína SLIM-1 como molécula marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardiaca, en la que un nivel incrementado de SLIM-1 en comparación con la concentración de este marcador establecida en una muestra de control es indicativo de insuficiencia cardiaca.

7. Utilización in vitro de una combinación de marcadores que comprende la proteína SLIM-1 y otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca, en la que un nivel incrementado de SLIM-1 en comparación con la concentración de este marcador establecida en una muestra de control es indicativo de insuficiencia cardiaca.

8. Utilización in vitro de la combinación de marcadores según la reivindicación 7, en la que el otro u otros marcadores preferentemente se seleccionan de entre el grupo que consiste de un marcador péptido natriurético, un marcador de troponina cardiaca y un marcador de inflamación.

9. Utilización in vitro de una combinación de marcadores según la reivindicación 8, que comprende por lo menos SLIM-1 y NT-proBNP.

10. Método según la reivindicación 1, en el que el marcador SLIM-1 se mide en una muestra obtenida de un individuo en riesgo de insuficiencia cardiaca.