Utilización de péptidos de tipo PNC para predecir la necesidad de diálisis.

Método para el diagnóstico de la probabilidad de desarrollar la necesidad de diálisis en un paciente,

presentando dicho paciente enfermedad renal crónica, que comprende las etapas de:

a) medir el nivel de NT-proPNC en una muestra del paciente, b) diagnosticar la probabilidad mediante lacomparación entre el nivel medido de NT-proPNC y por lo menos un nivel de referencia,

Utilización de péptidos de tipo PNC para predecir la necesidad de diálisis Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar regímenes de tratamiento personalizados o individualizados. Es decir, regímenes de tratamiento que consideren las necesidades o riesgos individuales del paciente, por ejemplo mediante la selección de un régimen terapéutico o de seguimiento particular.

La diálisis es un tipo de terapia de sustitución renal que se utiliza para proporcionar una sustitución artificial a la función renal perdida debido a insuficiencia renal. Principalmente es un tratamiento de apoyo vital y habitualmente no cura ninguna enfermedad renal. La diálisis puede utilizarse para pacientes muy enfermos que repentinamente han perdido la función renal (insuficiencia renal aguda) o para pacientes bastante estables de función renal en deterioro progresivo (insuficiencia renal crónica, enfermedad renal crónica) hasta que resulte necesario iniciar la diálisis para tratar la uremia (insuficiencia renal en estadio terminal, enfermedad renal crónica en estadio terminal) .

En este contexto, debe indicarse que resulta perfectamente posible vivir con una función renal crónicamente alterada o incluso con sólo un riñón. Sólo cuando la cantidad de tejido renal funcional se ha reducido en gran parte se desarrollará una insuficiencia renal crónica. Dicha descompensación de la función renal puede afectar a la función de muchos otros órganos y conduce naturalmente a la muerte debido a uremia. En los pacientes descompensados aguda o crónicamente con uremia severa, está indicada la terapia inmediata de sustitución renal, por ejemplo la diálisis o el trasplante de riñón. Sin embargo, en contraste con el deterioro crónico y descompensación crónica de la función renal observados habitualmente, la insuficiencia renal puede producirse de manera muy súbita e inesperada, incluso en pacientes que previamente se consideraba que todavía presentaban una función renal estable, debido a una infección, sepsis o efectos secundarios tóxicos de diversas terapias médicas. Aunque existen valores de laboratorio establecidos para la estimación del grado de disfunción renal (ver posteriormente) , resultaría altamente deseable disponer de medios y métodos de diagnóstico precoz tales como un marcador biológico para identificar pacientes con riesgo de desarrollar una necesidad de diálisis.

La mayoría de médicos utiliza las concentraciones en plasma de creatinina, urea, cistatina C y electrolitos para determinar la función renal. Estas medidas resultan adecuadas para determinar si un paciente sufre enfermedad renal. Por desgracia, el nitrógeno de urea y la creatinina en sangre no se encontrará fuera del intervalo normal hasta la pérdida del 60% de la función renal total.

En pacientes renales, se utilizan estimaciones de la tasa de filtración glomerular (TFG) para evaluar la función renal. La TFG se calcula comparando los niveles de creatinina en la orina con los resultados del análisis de sangre. Proporciona una indicación más precisa del estado de los riñones. La TFG se expresa en ml/minuto (mililitro por minuto) . Para la mayoría de pacientes, resulta adecuada una TFG superior a 60 ml/minuto. Sin embargo, en el caso de que la TFG haya bajado significativamente respecto a un resultado de ensayo anterior, ello puede ser un indicador precoz de enfermedad renal que requiere intervención médica.

La medición de la cistatina C se correlaciona más estrechamente con la TFG que la creatinina. Los valores de referencia de cistatina C sérica son significativamente más altos en hombres que en mujeres. Además, la cistatina C sérica se incrementa con la edad a partir de los 60 años. En individuos de mayor edad no existen diferencias relacionadas con el género en los valores de referencia. Se creía que la cistatina C era independiente de la composición corporal; sin embargo, la masa corporal magra no afecta al nivel de cistatina C y la predicción de la TFG basada en la cistatina C mejora al incluir esta variable.

Sin embargo, aunque estos marcadores se están utilizando actualmente para determinar el estado actual de la función real, por sí solos no resultan suficientes para diagnosticar el riesgo de desarrollar una necesidad de diálisis.

Sanchez et al. (2004) han investigado los factores predictivos preoperatorios y perioperatorios de la necesidad de terapia de sustitución renal en pacientes que han recibido un trasplante de hígado. Indican que un nivel sérico preoperatorio de creatinina superior a 1, 9 mg/dl, de nitrógeno de urea preoperatorio en sangre superior a 27 mg/dl, una estancia en la unidad de cuidados intensivos superior a 3 días y una puntuación en el modelo de enfermedad hepática en estadio terminal superior a 21 son significativos (Sanchez E.Q., Gonwa T.A., Levy M.F., Goldstein R.M. et al. Preoperative and perioperative predictors of the need for renal replacement therapy after orthotopic liver transplantation. Transplantation 78 (7) :1048-54, 2004. 1048-54) . Sin embargo, esta combinación de indicadores se aplica únicamente a receptores de trasplante de hígado y no puede generalizarse simplemente.

Se han investigado varios marcadores putativos, tales como MCP-1, ADMA, biopsia (por ejemplo la medición morfométrica de daño renal crónica en la nefritis del lupus) para la predicción de la necesidad de diálisis.

Vicker y et al. (American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation, octubre

de 2005, Vol. 46, nº 4, octubre de 2005 (2005-10) , páginas 610 a 620) dan a conocer una correlación negativa entre los PNC y una mayor severidad de enfermedad renal. Los niveles plasmáticos crecientes de PNC y de NT-proPNC se correlacionan con una menor TFG.

Los péptidos de tipo PNC (por ejemplo el péptido natriurético cerebral (PNC) y/o su fragmento propéptido N-terminal (NT-proPNC) ) y su utilización como marcadores moleculares o bioquímicos en el diagnóstico de determinados trastornos son conocidos En el documento WO nº 02/089657 se ha sugerido medir el péptido natriurético cerebral (PNC) para diagnosticar el infarto de miocardio. En el documento WO nº 02/083913 se ha propuesto utilizar el PNC para predecir la morbilidad o mortalidad a corto plazo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, infarto de miocardio con elevación del ST o síndromes coronarios agudos sin elevación del ST. El nivel plasmático de NT-proPNC se sospecha que también se ve influido por la presencia de enfermedad renal crónica, lo que sugiere que NT-proPNC podría no ser un marcador satisfactorio de la función renal.

De esta manera, actualmente sólo se ha descrito en la técnica anterior un número limitado de medios candidatos para evaluar la potencial necesidad de diálisis.

Por lo tanto, todavía existe una necesidad de mejora del diagnóstico del riesgo de desarrollar una necesidad de diálisis y de superar las desventajas del estado de la técnica. En particular, existe una necesidad de proporcionar medios y métodos fiables y eficientes para el diagnóstico del riesgo de desarrollar una necesidad de diálisis.

La presente invención se refiere a un método para el diagnóstico de la probabilidad de desarrollar una necesidad de diálisis en un paciente, presentando dicho paciente enfermedad renal crónica, que comprende las etapas de: a) medir el nivel de NT-proPNC en una muestra del paciente, b) diagnosticar la probabilidad mediante la comparación entre el nivel medido de NT-proPNC y por lo menos un nivel de referencia, en el que dicho sujeto sufre de enfermedad cardiaca concomitante seleccionada de entre el grupo de insuficiencia cardiaca crónica y enfermedad cardiaca isquémica crónica, y en el que el nivel de referencia corresponde a un nivel plasmático de NT-proPNC de 300 a 500 pg/ml

Se da a conocer un método para el diagnóstico y predicción del riesgo y tiempo hasta el desarrollo de una necesidad de diálisis en un paciente con insuficiencia renal crónica, que comprende las etapas de:

a) medir el nivel de péptido de tipo PNC o de una variante del mismo en una muestra del paciente, b) diagnosticar y predecir el riesgo de necesidad de diálisis mediante la comparación del nivel medido del péptido de tipo PNC o de una variante del mismo y por lo menos un nivel de referencia.

El método puede comprender además la etapa de obtener un líquido corporal o una muestra de tejido del paciente. Preferentemente, el nivel se determina en una muestra de líquido corporal o tejido del paciente.

La invención proporciona métodos y medios, particularmente marcadores, que permiten el diagnóstico del riesgo de desarrollar una necesidad de diálisis.... [Seguir leyendo]

1. Método para el diagnóstico de la probabilidad de desarrollar la necesidad de diálisis en un paciente, presentando dicho paciente enfermedad renal crónica, que comprende las etapas de:

a) medir el nivel de NT-proPNC en una muestra del paciente, b) diagnosticar la probabilidad mediante la comparación entre el nivel medido de NT-proPNC y por lo menos un nivel de referencia,

en el que dicho sujeto sufre de enfermedad cardiaca concomitante seleccionada de entre el grupo de insuficiencia cardiaca crónica y enfermedad cardiaca isquémica crónica, y en el que el nivel de referencia corresponde a un nivel 10 plasmático de NT-proPNC de 300 a 500 pg/ml.

2. Método según la reivindicación 1, en el que un nivel medido superior al nivel de referencia indica que la probabilidad se encuentra incrementada.

3. Método según la reivindicación 2, en el que la probabilidad incrementada se refiere a un incremento de por lo menos 3 veces en comparación con la probabilidad de un paciente medio de la misma edad, género y trastorno que causa la disfunción renal.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el nivel de NT-proPNC se mide utilizando 20 un ligando de unión específica.