Utilización de argón gaseoso para el tratamiento de neurointoxicaciones.

Argón (Ar) gaseoso acondicionado a una presión de 2 bares a 350 bares y en una proporción volúmica entre 15 y80 %,

para una utilización como medicamento inhalable destinado a prevenir o tratar una neurointoxicación en elhombre.

Utilización de argón gaseoso para el tratamiento de neurointoxicaciones La invención se refiere a la utilización de argón gaseoso como medicamento inhalable destinado a tratar o a prevenir una patología con efectos neurotóxicos, es decir una neurointoxicación.

En las patologías ligadas a los efectos neurotóxicos de los fármacos que generan adicción, tales como las anfetaminas, se admite que la neurotransmisión dopaminérgica de origen nigroestriatal y mesolímbico participa de los efectos psico-estimulantes y neurotóxicos de estos fármacos.

Sin embargo, trabajos recientes de Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p 943-954, han demostrado que los efectos facilitadores de las anfetaminas no se limitan a la neurotransmisión dopaminérgica.

Así, al nivel del complejo estriado-núcleo accumbens, las anfetaminas no solamente inducen un aumento de la liberación de dopamina sino que perturban los sistemas de neurotransmisión de serotonina, taurina, ácido y-aminobutírico (GABA) , adrenalina y glutamato.

De forma particularmente interesante, se ha demostrado que la inhibición específica de los transportadores de glutamato permite disminuir a la vez la hiperactividad (David et al., Neuropharmacology, 2001, vol. p. 400-411) y el aumento de glutamato, pero no de dopamina (Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p 943-954) , consecutivos a la inyección de anfetaminas, sugiriendo así un papel determinante del glutamato en los efectos psicoestimulantes de las anfetaminas.

Por otro lado, trabajos recientes, realizados in vitro, han demostrado que el xenón y el protóxido de nitrógeno (N2O) se pueden comportar como antagonistas de los receptores glutamatérgicos para el N-metil-D-aspartato (NMDA) ; Franks et al., Nature, 1998, vol. 396, p. 324; Jevtovec-Todorovic et al., Nature Med., 1998, vol. 4, p. 460-463.

Además, en el marco del estudio del sistema opioide hiperalgésico endógeno en la respuesta negativa a placebo,

F.J. Lichtigfeld y M.A. Gillman, Intern. J. Neuroscience, 1989, vol. 49, p. 71-74 llegan a la conclusión de un efecto del protóxido de nitrógeno sobre la abstinencia del alcohol un poco mejor que el efecto placebo, aunque para más del 50 % de los individuos, se ha constatado también un efecto positivo idéntico con el placebo.

Sin embargo, los mismos autores añaden, en Nitrous Oxide and the Aws. P. 785, que el efecto beneficioso del protóxido de nitrógeno depende estrechamente de su concentración pues las concentraciones anestésicas o preanestésicas son ineficaces, incluso contraproducente en ciertos casos; siendo recomendada una concentración analgésica.

En Postgrad. Med. J. Clinical Toxicology, 1990, vol. 66, p. 543-546, los mismos autores explican que las concentraciones de protóxido de nitrógeno pueden variar desde menos del 15 % hasta más del 70 % según los individuos y esto en función de su grado de dependencia del alcohol.

Por otro lado, el documento EP-A-1158992 enseña la utilización de xenón o de una mezcla de xenón con oxígeno, con nitrógeno o con aire para tratar las neurointoxicaciones.

Sin embargo, la utilización de xenón o de las mezclas descritas por este documento no es totalmente satisfactoria en la práctica, especialmente debido al hecho de la aparición de una toxicidad para ciertos contenidos de xenón y teniendo en cuenta el coste elevado de este compuesto; David et al.; J. Cereb. Blood Flow. Metab., 2003, vol. 23, p. 1168-1173.

La presente invención se inscribe en este contexto y pretende mejorar los medicamentos inhalables existentes destinados a prevenir o tratar eficazmente una neurointoxicación en el hombre, la cual se caracteriza por un disfuncionamiento cerebral de uno o varios sistemas de neurotransmisión.

La solución de la invención se basa entonces sobre el argón (Ar) gaseoso para utilización como medicamento inhalable destinado a prevenir o a tratar una neurointoxicación en el hombre.

Por neurointoxicación, se entiende un trastorno, un desorden o una patología del sistema nervioso central cuya etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excito-tóxico, especialmente un disfuncionamiento de la neurotransmisión excitadora del glutamato; véase especialmente el documento Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, vol. 11, páginas 523-569.

El documento WO 97/34870 propone la utilización de pirrolcarboxamidas como ligandos de los receptores cerebrales GABA, utilizables para el tratamiento de la ansiedad, de los trastornos del sueño, y de las sobredosis generadas por los fármacos a base de benzodiazepina; y para mejorar la memoria.

Por otro lado, el documento “Gamma-Aminobutyric Acid Neuropharmacological Investigations on Narcosis Produced by Nitrogen, Argon, or Nitrous Oxide” de J. Abraini et al. Anesth. Analg. 2003, 96: 746-9, p. 746 a 749, enseña que el

nitrógeno y el argón, pero no el protóxido de nitrógeno, pueden actuar directamente potenciando la neurotransmisión GABA al nivel de los receptores GABA. Esto permite explicar ciertos mecanismos de la acción narcótica del nitrógeno y del argón que podrían ser similares a las de los anestésicos inhalados.

Finalmente la patente US-A-5.846.556 propone una composición para inhalación que contiene nitrógeno, oxígeno, un gas inerte, tal como argón, kriptón, neón, helio o xenón, dióxido de carbono y un compuesto anestésico. Esta composición se aconseja para las personas que desean dejar de fumar, en la inmersión profunda, posteriormente a un trayecto en avión o durante el parto para inducir una relajación.

En consecuencia, entra en el marco de la presente invención el tratamiento, especialmente:

- de los efectos neurotóxicos de las drogas u otras sustancias que puedan generar una adicción tales como las anfetaminas y derivados anfetamínicos, las sustancias opiáceas y sus derivados, la cocaína y sus derivados, el tabaco, el cannabis y/o el alcohol;

- de los accidentes cerebrales agudos tales como los traumatismos craneanos y los accidentes vasculares cerebrales (AVC) , incluida la isquemia cerebral;

- de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad (corea) de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la encefalomielitis aguda diseminada, la discinesia tardía, y las degeneraciones olivopontocerebelosas; y

- diversas patologías psiquiátricas o neurológicas como los trastornos de ansiedad, los trastornos psicóticos, especialmente la esquizofrenia y la epilepsia en sus diversas formas.

Según el caso, la utilización del argón de la invención puede comprender una o varias de las siguientes características técnicas:

- la neurointoxicación resulta de un disfuncionamiento cerebral, esto es un exceso o una disminución, de uno o varios sistemas de neurotransmisores.

- la mezcla que contiene argón en una proporción eficaz actúa sobre al menos un receptor cerebral con el fin de regular el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina, taurina, acetilcolina, GABA y/o noradrenalina.

- la proporción volúmica de argón en dicha mezcla gaseosa está comprendida entre 15 y 80 %.

- la proporción volúmica de argón está comprendida entre 30 y 75 %.

- el argón está en mezcla gaseosa con al menos un compuesto gaseoso adicional elegido entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno (N2O) .

- el medicamento gaseoso contiene, además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en particular aire.

- el medicamento gaseoso es una mezcla gaseosa binaria constituida por argón y el resto oxígeno o una mezcla ternaria constituida por argón, nitrógeno y oxígeno,

- está formada por 20 a 80 % en volumen de argón y el resto oxígeno. En todos los casos, las proporciones de argón y/o de oxígeno en la mezcla gaseosa podrán ser ajustadas en función de la duración del tratamiento.

- el medicamento gaseoso está listo para su empleo, es decir que se puede administrar al paciente directamente sin sufrir pre-dilución.

- la neurointoxicación se elige entre los trastornos, desórdenes o patologías del sistema nervioso central cuya etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excitotóxico, tal como los efectos neurotóxicos de las drogas o sustancias que pueden generar un estado de adicción, los accidentes cerebrales agudos, las enfermedades neurodegenerativas, y diversas patologías psiquiátricas o neurológicas. Por “neurointoxicación que genera un estado de adicción” se entiende un trastorno, un desorden o una patología ligados a los efectos neurotóxicos de una droga, molécula... [Seguir leyendo]

1. Argón (Ar) gaseoso acondicionado a una presión de 2 bares a 350 bares y en una proporción volúmica entre 15 y 80 %, para una utilización como medicamento inhalable destinado a prevenir o tratar una neurointoxicación en el hombre.

2. Argón gaseoso según la reivindicación 1, caracterizado porque la neurointoxicación resulta de un disfuncionamiento cerebral de uno o varios sistemas de neurotransmisores.

3. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el medicamento gaseoso que contiene argón en una proporción eficaz, actúa sobre al menos un receptor cerebral con el fin de regular el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina, taurina, GABA y/o noradrenalina.

4. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción volúmica de argón está comprendida entre 30 y 75 %

5. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el argón está en mezcla gaseosa con al menos un compuesto gaseoso adicional elegido entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno (N2O) .

6. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el medicamento gaseoso contiene además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en particular aire.

7. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el medicamento gaseoso es una mezcla gaseosa binaria constituida por argón y el resto oxígeno o una mezcla ternaria constituida por argón, nitrógeno y oxígeno.

8. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la neurointoxicación se elige entre las excito-toxicidades que generan un estado de adicción, los accidentes cerebrales agudos, las enfermedades neurodegenerativas y las patologías psiquiátricas o neurológicas, en particular los trastornos de ansiedad, los trastornos psicóticos, especialmente la esquizofrenia y la epilepsia en su diversas formas.

9. Argón gaseoso según una de las reivindicaciones 5 o 7, caracterizado porque el medicamento gaseoso está listo para su empleo.

10. Argón gaseoso según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento gaseoso inhalable se administra a un paciente por sus vías respiratorias superiores por medio de un dispositivo de administración que comprende una interfase respiratoria al paciente, una o varias canalizaciones de alimentación que sirven para transportar el medicamento gaseoso desde una fuente que contiene dicho medicamento gaseoso inhalable hasta la interfase, y un ventilador médico que sirve para enviar y/o extraer el gas del paciente.

11. Argón gaseoso según la reivindicación 1, caracterizado porque está acondicionado a una presión de 2x105 Pa a 200 x105 Pa.