Preparados antimicrobianos que tienen un contenido de dihidrocloruro de octenidina encapsulado en liposomas.

El uso de liposomas que comprenden fosfolípidos para la fabricación de un preparado antimicrobiano quecomprende dihidrocloruro de octenidina encapsulado en liposomas,

para reducir la citotoxicidad del preparado.

Preparados antimicrobianos que tienen un contenido de dihidrocloruro de octenidina encapsulado en liposomas La invención se refiere al uso de liposomas que comprenden fosfolípido para la fabricación de unos preparados antimicrobianos que comprenden dihidrocloruro de octenidina en liposomas. La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para fabricar los preparados. El ingrediente activo antimicrobiano, dihidrocloruro de octenidina, es un bispiridinioalcano que tiene la fórmula:

y ha tenido éxito durante muchos años como antiséptico de mucosa y heridas en el producto comercial Octenisept®. El Octenisept® comprende además de dihidrocloruro de octenidina y fenoxietanol también glicerol, D-gluconato sódico y acetato de cocamidopropildimetilamonio en disolución acuosa.

La actividad bacteriostática y actividad previsora de la placa dental del dihidrocloruro de octenidina se describe en el documento DE 27 08 331 C2. El documento EP 0 411 315 A1 describe una composición antiséptica acuosa que es adecuada en particular como antiséptico de la mucosa y para el tratamiento de heridas y comprende dihidrocloruro de octenidina más fenoxietanol y/o fenoxipropanol. El documento DE 102 05 883 A1 se refiere a un antiséptico acuoso que puede ajustarse a isotonicidad y comprende dihidrocloruro de octenidina.

La excelente actividad antimicrobiana del dihidrocloruro de octenidina frente a un gran número de microbios se demuestra en numerosos estudios. Un factor de reducción de 5 unidades decimales se alcanza incluso con concentraciones de >0, 001% de dihidrocloruro de octenidina (es decir, 1/100 de la concentración del ingrediente activo en Octenisept®) en 1 min. Aunque la citotoxicidad del ingrediente activo en las concentraciones necesaria para la actividad es baja, está presente incluso a concentraciones mayores que 0, 001% en peso de dihidrocloruro de octenidina. Así que hay límites en el uso de dihidrocloruro de octenidina, por ejemplo, en heridas crónicas.

Era así un objeto de esta invención desarrollar preparados basados en dihidrocloruro de octenidinia que – mientras retienen la actividad – tienen claramente mejor tolerabilidad. Se pretendía específicamente alcanzar una mejora en el intervalo terapéutico, una reducción en el riesgo de los efectos secundarios locales y una aceptación claramente mejorada para el usuario.

Ahora ha surgido sorprendentemente que el objeto se alcanza mediante el uso de liposomas que comprenden fosfolípidos para la fabricación de un preparado antimicrobiano que comprende dihidrocloruro de octenidina encapsulada en liposomas, para reducir la citotoxicidad del preparado.

La invención se basa entre otros, en el descubrimiento de que se alcanza una reducción igual en los microbios – en comparación con una disolución de dihidrocloruro de octenidina –a través de interacciones de dihidrocloruro de octenidina con, por ejemplo, liposomas de fosfolípido, mientras la citotoxicidad se disminuye enormemente en comparación con la disolución. Así que, el dihidrocloruro de octenidina unido a o en liposomas da por resultado preparados muy bien tolerados según la invención.

Preparado Los preparados preferidos según la invención están en forma de disolución, dispersión, crema (crema Ac/Ag, Ag/Ac, Ac/Ag/Ac, Ag/Ac/Ag o ambifílica) , pomada o supositorio. El contenido de dihidrocloruro de octenidina es preferiblemente de 0, 001 a 5% en peso, más preferiblemente de 0, 003 a 1% en peso, en particular de 0, 005 a 0, 1% en peso, tal como, por ejemplo, 0, 01 a 0, 06% en peso, en cada caso en base al preparado completo. Además del dihidrocloruro de octenidina encapsulado en los liposomas, el preparado según la invención puede comprender dihidrocloruro de octenidina adicional, que, por ejemplo, se adsorbe en los liposomas. La cantidad de dihidrocloruro de octenidina encapsulado en liposomas es preferiblemente al menos 20% en peso, más preferiblemente al menos 30% en peso, en particular al menos 50% en peso, es decir, 70% en peso, en base a la cantidad total de dihidrocloruro de octenidina presente en el preparado.

Es posible según la invención para el preparado donde sea apropiado incluir ingredientes activos adicionales que suplementan la actividad de dihidrocloruro de octenidina y pueden emplearse, si se combinan con dihidrocloruro de octenidina, en una concentración claramente más baja que en productos comerciales conocidos.

Formas de dosificación adecuadas son semisólidas:

Pomadas (lat. unguenta) son preparados extensibles que están previstas para usar en la piel mediante aplicación o frotándolos. Consisten en una o más bases de pomada (tal como petrolato, grasa de lana, lanolina, etc.) en que se incorpora el ingrediente activo. El ingrediente activo debería disolverse o dispersarse muy finamente. Para aumentar la solubilidad, las pomadas a menudos comprenden agua o aceites. Sin embargo, el contenido de grasa/aceite en una pomada es mayor que el contenido en agua.

Cremas son muy parecidas a las pomadas aunque el contenido en agua en ellas es mayor que el contenido de grasa/aceite.

CreSa es una denominación corta para una combinación de crema y pomada.

La viscosidad de las pomadas y cremas fabricadas en la invención es generalmente de 500 a 15.000 mPa.s, preferiblemente 1000 a 10.000 mPa.s, medido con un viscosímetro rotacional a 95 s-1 y 20ºC (por ejemplo, del tipo RV20, System M5, unidad de medida SV1, de Thermo Haake) .

Pasta es la denominación para pomadas en que los ingredientes en forma de polvo (por ejemplo, óxido de zinc, talco, etc.) se dispersan en gran cantidad. Las pastas no comprenden agua y, por la gran proporción de polvos, son esencialmente más firmes que las pomadas.

Los geles hidroalcohólicos (hidrogeles) se valoran por su transparencia y características no grasas. Los geles lipofílicos (oleogeles) se emplean igualmente por su apariencia estética y sus propiedades que confieren consistencia. Los geles están previstos predominantemente para uso externo y apenas se aplicarían.

Un hidrogel es una composición normalmente traslúcida que se fabrica con la ayuda de gelatina, tragacanto, Carbopol o agentes de hinchado parecidos con la adición de agua y glicerol. Tienen un efecto refrigerante a través de la evaporación del agua.

Los geles lipofílicos incluyen una fase lipofílica. Los formadores de la matriz empleados, además de homólogos de mayor peso molecular de la fase de lípido, son además bentonitas órgano-modificadas (Benton®) y dióxido de silicio coloidal.

Emulsión significa preparados que consisten en líquidos inmiscibles, por ejemplo, aceite y agua. Se hace una distinción entre emulsiones Ag/Ac (agua en aceite) o Ac/Ag (aceite en agua) y emulsiones ambifílicas. Las últimas deben agitarse de forma vigorosa antes del uso. La adición de un emulsificador hace posible para los líquidos distribuirse de forma extremadamente fina el uno en el otro, y las emulsiones son así estables, es decir, el aceite y el agua no se separan de nuevo. Dependiendo del modo de aplicación, las emulsiones están previstas para uso interno o externo. Las emulsiones para uso externo se denominan frecuentemente como lociones. Esta toma la forma de una emulsión de aceite en agua.

CreLo significa una combinación de crema y loción.

Supositorios (lat. suppositoria) son preparados farmacéuticos de dosis unitaria que tienen diversas formas y están previstos para la introducción en el recto y allí repartir el ingrediente activo después de la fusión o disolución. Consisten en una grasa dura (por ejemplo, Stadimol) o polietilenglicol, en que se incorpora el ingrediente activo con entrada de calor. Esta composición caliente se vierte entonces en moldes. Los supositorios de grasa dura son sensibles al calor y por lo tanto no deberían almacenarse nunca por encima de 25ºC. Un tamaño de supositorio normal para adultos es aproximadamente de 2 g y para niños aproximadamente 1 g. Los supositorios deberían introducirse lo mejor después de la defecación y en posición supina. La introducción puede facilitarse mojando previamente el supositorio en agua. El frotamiento en cremas o pomadas debería evitarse porque perjudica la actividad de los supositorios.

Los supositorios a introducir en la vagina se diferencian en supositorios vaginales y pesarios vaginales (lat. ovulum) . Los supositorios vaginales son parecidos en fabricación y composición básica a los supositorios “normales”. Los pesarios vaginales consisten principalmente en gelatina, agua y glicerol y tienen una forma esférica. El peso de ambas formas de dosificación es aproximadamente 3 g. La aplicación tendría lugar cuando sea posible en la tarde... [Seguir leyendo]

1. El uso de liposomas que comprenden fosfolípidos para la fabricación de un preparado antimicrobiano que comprende dihidrocloruro de octenidina encapsulado en liposomas, para reducir la citotoxicidad del preparado.

2. El uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el preparado está en forma de una disolución, dispersión, 5 gel, crema, pomada o supositorio.

3. El uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado por que el preparado comprende de 0, 001 a 5% en peso, preferiblemente de 0, 003 a 1% en peso, más preferiblemente de 0, 005 a 0, 1% en peso, en particular de 0, 01 a 0, 06% en peso, de dihidrocloruro de octenidina en base al preparado.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que los liposomas comprenden 10 fosfatidilcolina.

5. El uso según la reivindicación 4, caracterizado por que la cantidad de fosfolípido es de 0, 1 a 30% en peso, preferiblemente de 0, 5 a 20% en peso, en particular de 1 a 10% en peso, por ejemplo de 3 a 8% en peso, en base al preparado completo.

6. El procedimiento para la fabricación del preparado antimicrobiano según la reivindicación 1, en el que se mezcla 15 agua a elevada temperatura con fosfolípido y dihidrocloruro de octenidina, y esta mezcla se homogeneíza después.