Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular.

Composición que comprende al menos un profármaco de un esteroide para usar en un método para eltratamiento de una afección o enfermedad ocular de un ser humano o un animal,

dicha composición seadministra por inyección intravítrea, en donde dicho profármaco es palmitato de dexametasona, y dichacomposición es para una liberación sostenida in situ de dexametasona.

Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular

La presente invención se refiere al campo del tratamiento de las enfermedades oftálmicas, particularmente de las enfermedades intraoculares de un ser humano o un animal, por al menos un corticosteroide.

La invención se centra particularmente en composiciones o dispositivos oftálmicos, preferentemente emulsiones oftálmicas, que comprenden al menos un corticosteroide. La invención se refiere además a la administración de tales composiciones oftálmicas, y particularmente a su administración por vía intraocular. La invención se refiere además a la liberación controlada de corticosteroides intraocularmente, particularmente en el segmento posterior del ojo.

Una afección ocular posterior es una enfermedad que afecta principalmente un sitio ocular posterior tal como la coroides o la esclerótica, el humor vítreo, la cámara vítrea, la retina, el nervio óptico, y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan un sitio ocular posterior.

Los esteroides ya se usan ampliamente para el tratamiento de enfermedades oftálmicas que afectan a la cámara posterior del ojo, particularmente la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , la oclusión de la rama venosa retiniana (BRVO) , el edema macular coroidal (CME) , el edema macular diabético (DME) , la retinopatía macular diabética, la uveítis, y la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) . Generalmente estos tratamientos implican su administración sistémica, provocando efectos secundarios conocidos, que son significativos, con respecto a las enfermedades oftálmicas a tratar. Estos efectos secundarios disminuyen singularmente el interés por el tratamiento de estas enfermedades oftálmicas mediante la administración sistémica de esteroides.

Se han buscado otros modos de administración tópica, supracoroidal, subconjuntival, retrobulbar, e intravítreo. Con respecto a la aplicación tópica, la penetración de la dexametasona en el humor vítreo después de la aplicación tópica repetida es despreciable (menos de 2 ng/ml después de 1 gota de 0.1% de fosfato de dexametasona cada hora durante 10 horas) (Weijtens, Ophthalmology, 2002) . En comparación, se observan niveles séricos y vítreos de 60 y 5 ng/ml respectivamente después de una administración oral única de 7.5 mg de dexametasona (Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998) .

Además se demostró que las concentraciones subretinales de dexametasona después de una inyección subconjuntival

o peribulbar fueron 120 y 13 veces más elevadas que después de una administración oral (Weijtens y otros, Ophthalmology, 2000) . Así, la administración intraocular local es altamente preferida.

Sin embargo, la inyección de esteroides en cantidades significativas en el ojo, implica un aumento repentino y masivo de su concentración en todas las estructuras oculares, y además puede conducir a efectos secundarios locales oculares e indeseables, particularmente un aumento significativo en la presión intraocular que puede conducir al desarrollo de glaucoma, o a la aparición o el desarrollo de cataratas.

Especialmente se observó que la presencia de los corticosteroides en el segmento anterior del ojo se relacionó particularmente con la aparición de estos efectos secundarios, y de esta manera era indeseado.

Quedó claro entonces la necesidad de administrar los corticosteroides lo más localmente posible, por lo tanto de manera selectiva en el sitio de la enfermedad, en cantidades eficaces.

La eficacia del tratamiento se relaciona particularmente con la presencia del compuesto activo y consecuentemente con la vida media del fármaco. Un corticosteroide conocido, la dexametasona, tiene una vida media de 3.5 horas cuando se inyecta intraocularmente (Kwak, Arch Ophthalmol, 1992) . Así, las inyecciones deben repetirse para mantener un efecto terapéutico.

Sin embargo, las inyecciones repetidas son difíciles de afrontar en los pacientes que sufren de enfermedades largas o crónicas. Asimismo, las inyecciones repetidas pueden aumentar los efectos secundarios nocivos, tales como desprendimiento de la retina, endoftalmia, y cataratas.

En vista de los efectos secundarios adicionales causados por las inyecciones repetidas, se han desarrollado los implantes intraoculares de esteroides:

RETISERT (TM) (implante intravítreo de acetónida de fluocinolona, Bausch & Lomb) 0.59 mg es un implante estéril diseñado para liberar acetónida de fluocinolona localmente en el segmento posterior del ojo. El RETISERT (TM) se aprobó recientemente por la FDA y se indica para el tratamiento de la uveítis crónica no infecciosa que afecta el segmento posterior del ojo. Sin embargo, los ensayos clínicos de este implante resultan sistemáticamente en un aumento de la presión intraocular (IOP) y cataratas como principales efectos adversos. Holekamp y otros encontraron

que después de un seguimiento a largo plazo, altas dosis intraoculares de acetónida de fluocinolona resultan en una tasa de complicaciones significativas, con el 100% de los ojos desarrollando una IOP elevada y el 30% mostrando una oclusión no isquémica de la vena central de la retina. Estas complicaciones requieren la extracción del implante en casi el 60% de los ojos (Am J Ophthalmol 2005) . La implantación de 0.59 mg o 2.1 mg de acetónida de fluocinolona en pacientes con uveítis posterior no infecciosa aumenta en 5 veces la necesidad de agentes que disminuyen la IOP (Jaffe, Ophthalmology, 2005) . En un ensayo clínico aleatorio de un implante intravítreo de 0.59 mg de acetónida de fluocinolona en pacientes con edema macular diabético, los efectos adversos más comunes incluyeron una progresión seria de las cataratas (43.1%) y un serio aumento de la presión intraocular (8.6%) (Pearson, ISOPT communication, Berlín, 2006) . En base a los ensayos clínicos con el RETISERT, en 34 semanas después de la implantación, aproximadamente el 60% de los pacientes requerirán medicamentos que disminuyen la IOP para controlar la presión intraocular. En un período promedio de aproximadamente 2 años posterior a la implantación, se espera que aproximadamente el 32% de los pacientes requieran procedimientos de filtrado para controlar la presión intraocular. Asimismo, en un periodo promedio de aproximadamente 2 años posterior a la implantación, se espera que casi todos los ojos fáquicos desarrollen cataratas y requieran de una cirugía de cataratas (fuente Bausch & Lomb) .

El Posurdex es otro dispositivo intraocular desarrollado por Allergan que contiene 700 microgramos de dexametasona que se liberan durante el primer mes posterior a la implantación. Su eficacia se ha evaluado en casos de edema macular persistente (Williams, ISOPT communication, 2006) y para efectos antiinflamatorios después de la cirugía de cataratas (Tan, Ophthalmology, 2004) . Sin embargo, un estudio clínico de seguridad y eficacia de un implante de 700 microgramos de dexametasona para el tratamiento del edema macular mostró aumentos significativos en la IOP (a º 25 mm Hg) en el 15% de los pacientes (Williams, ISOPT communication, Berlín, 2006) .

El uso fuera de las indicaciones de acetónida de triamcinolona (Kenalog 40 (TM) , Bristol Myers Squib) intraocularmente resulta indirectamente en la liberación lenta del fármaco, ya que el esteroide insoluble precipita luego de la inyección en la cavidad vítrea y solo se solubiliza gradualmente. Por lo tanto, puede considerarse igual que una formulación esteroidea de liberación sostenida. Sin embargo, esta formulación que no se desarrolló originalmente para uso intraocular puede causar serias complicaciones tales como endoftalmitis infecciosa y endoftalmitis estéril, toxicidad de la retina y depósitos cristalinos en la retina. No obstante, se ha usado por vía intravítrea para tratar la inflamación ocular, así como el edema macular debido a numerosas causas. Adicionalmente, el análisis retrospectivo de los casos de acetónida de triamcinolona subtenoniana revela además un aumento de presión intraocular en 21% de los pacientes (Bui Quoc, J Fr Ophtalmol, 2002) .

En la investigación se desarrollan otros dispositivos que contienen esteroides como los implantes de acetónida de triamcinolona / policaprolactona (Beeley, J Biomed Mater Res A, 2005) , los implantes de triamcinolona/alcohol de polivinilo (Ciulla, Br J Ophthalmol, 2003) , los implantes poliméricos de betametasona (Kato, IOVS, 2004 y Okabe, IOVS, 2003) , los implantes poliméricos biodegradables de esteroides (documento WO 2005/107727) y otros.

Este análisis de los implantes intraoculares que contienen corticosteroides muestra que la duración prolongada de la presencia de los corticosteroides en el segmento posterior... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende al menos un profármaco de un esteroide para usar en un método para el tratamiento de una afección o enfermedad ocular de un ser humano o un animal, dicha composición se administra por inyección intravítrea, en donde dicho profármaco es palmitato de dexametasona, y dicha composición es para una liberación sostenida in situ de dexametasona.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el profármaco está comprendido en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% p/p preferentemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% p/p, con mayor preferencia de aproximadamente 2 % p/p o aproximadamente 1% p/p de la composición, y en donde el término aproximadamente significa +/- 10% del valor numérico o el intervalo en cuestión.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho profármaco está en 15 combinación con cualquier excipiente o vehículo oftálmicamente aceptable.

4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el vehículo se selecciona a partir de un aceite, vesículas de fosfolípidos, una emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite oftálmicamente aceptables o cualquier otro vehículo adecuado.

5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el vehículo es un aceite oftálmicamente aceptable, emulsionado en una emulsión de aceite-en-agua.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la fase oleosa representa al menos

aproximadamente 1, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30 o al menos aproximadamente 40 por ciento en peso de la emulsión, preferentemente 10% de la composición, en donde el término aproximadamente significa +/- 10% del valor numérico o el intervalo en cuestión.

7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el profármaco administrado se liberará gradualmente a través de su hidrólisis in situ por enzimas endógenas, para generar los niveles terapéuticos del fármaco activo.

8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho profármaco se 35 administra a través de una inyección intravítrea cada uno, dos o seis meses.

9. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad administrada de la composición de la invención es tal que, después de un mes, la relación molar fármaco/profármaco en la retina o la coroides es igual o menos que 1, preferentemente que 0.5, con mayor preferencia que 0.1.

10. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la enfermedad es una afección o enfermedad del interior del ojo, preferentemente de la parte posterior del ojo.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada además porque dichas enfermedades son:

uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones bacterianas, fúngicas excepto virales, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) , oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) , histoplasmosis, difusión uveal, y oclusión vascular.

12. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la composición comprende además un agente activo seleccionado de ciclosporina, anti-VEGF, y / o un antibiótico.