Una emulsión de tipo agua en aceite para tratar una enfermedad de los ojos.

Una composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de enfermedades y afecciones de losojos,

en donde la composición es una emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactantelipofílico disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersa en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en lafase acuosa dispersa, y en donde la composición tiene una densidad menor que 1.

Una emulsión de tipo agua en aceite para tratar una enfermedad de los ojos

Campo de la invención La presente invención se relaciona con el campo del tratamiento de las afecciones o enfermedades de los ojos a través de la administración intraocular de agentes terapéuticos.

Antecedentes de la invención El tratamiento de enfermedades de los ojos mediante la inyección de un agente terapéutico directamente en la cámara vítrea mostró resultados prometedores en el pasado. Macugen® (Oligonucleótido.) y Lucentis® (anticuerpo monoclonal) son productos farmacéuticos que son eficientes para tratar las enfermedades de la retina.

Sin embargo, su vida media en el vítreo es relativamente corta lo que lleva a inyecciones repetidas para mantener el efecto. La rápida eliminación de estos productos se debe a la renovación del líquido vítreo en el tiempo.

Esta cuestión ya se abordó en el estado de la técnica: por ejemplo, W02009/046198 describe un método para administrar un agente terapéutico en el vítreo con una cinética de liberación sostenida; este método involucra la formación de una estructura macroscópica tipo gel que comprende dicho agente terapéutico, en la cámara vítrea. Además, EP2187980 describe la inyección en la cámara vítrea de un agente terapéutico combinado con un precursor polimérico, que formará in situ un hidrogel adecuado para la liberación controlada de dicho agente terapéutico.

Sin embargo, la inyección en el vítreo de un sujeto de una estructura de gel o similar a gel como se describe en estas solicitudes de patente puede provocar incomodidad visual al sujeto debido a la invasión del campo visual por dicha estructura de gel o similar a gel.

En otra aproximación, se inyecta un implante sólido en el ojo del sujeto, y el implante liberará el ingrediente activo durante varios meses. Sin embargo, esta forma de administración puede no ser adecuada para proteínas y anticuerpos monoclonales.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un método para la liberación sostenida en la cámara vítrea, de una composición que comprende un agente terapéutico hidrófilo, tal como, por ejemplo, una proteína o un ácido nucleico. Garantizar el confort visual del paciente cuando la composición se encuentra dentro del cuerpo vítreo es otro tema.

Sorprendentemente, el solicitante se dio cuenta que una emulsión de aceite en agua pudiera ser un vehículo eficiente para administrar agentes terapéuticos hidrófilos. Las emulsiones de tipo agua en aceite son sistemas bifásicos en los cuales las gotas de agua se dispersan dentro de una fase oleosa.

El uso de las emulsiones de tipo agua en aceite como vehículos para la liberación sostenida de agentes terapéuticos es bien conocido en la materia. Por ejemplo, WO01/89479 describe el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para la administración parenteral de ingredientes activos hidrófilos con una cinética de liberación sostenida. Chan y otros (Int. J. Pharm. 2007 enero 2;328 (1) :65-71) específicamente estudió el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para el suministro tópico de un fármaco ocular con una cinética de liberación sostenida. Sin embargo, estos documentos del estado del arte anterior no sugieren el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para la administración intraocular de un fármaco con una cinética de liberación sostenida.

Esta invención se relaciona así con el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para la administración intraocular de un agente terapéutico a un sujeto que la necesita, proporcionando una cinética de liberación sostenida, y evitando cualquier invasión del campo visual del sujeto o cuestiones de seguridad.

Una ventaja de la solución propuesta por el solicitante es que la emulsión de aceite en agua de la invención forma una burbuja que tiene una densidad inferior que el líquido vítreo; cuando se inyecta, la burbuja de la composición poco a poco se desplazará hacia arriba desde la ubicación de la inyección a la parte superior del vítreo. Como consecuencia, esta burbuja líquida flotará sobre el vítreo, fuera del campo visual, evitando cualquier molestia visual para el sujeto al que se le administra la composición. Además, la composición de la invención está en contacto físico con el cuerpo vítreo y los tejidos objetivos tales como, por ejemplo, la coroides o la retina, la liberación del agente terapéutico ocurrirá en el lugar exacto que se necesite.

Definiciones En la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados:

• "Emulsión": sistema coloidal hecho de dos elementos no miscibles, por ejemplo, aceite y agua. Un elemento (la fase dispersada) está presente en forma de gotas dispersas en el otro elemento, que constituye la fase continua.

• "Emulsión de tipo agua en aceite": emulsión preparada de agua o gotas acuosas (es decir la fase dispersada) dispersa en una fase oleosa (es decir, la fase continua) . Una emulsión de tipo agua en aceite además comprende surfactantes (como los definidos de aquí en lo adelante) , para evitar la separación de fases.

• "Cinética de liberación sostenida": describe la cinética de liberación lenta de un compuesto, a una velocidad predeterminada y durante un periodo extendido de tiempo.

• "Administración intraocular": inyección de un producto directamente en el globo ocular, es decir, inyección en la cámara anterior o en la cavidad posterior (cavidad vítrea) del ojo.

• "Surfactante": define una sustancia que disminuye la tensión interfacial entre dos líquidos.

• "Biorreabsorbible": define un compuesto que desaparece progresivamente en un medio biológico.

• "Agente terapéutico": describe una molécula o una sustancia, preferentemente una molécula biológica tal como por ejemplo un oligonucleótido, un ARNip, un miARN, un fragmento de ADN, un aptómero, un anticuerpo y similares, o una entidad química, que tiene la capacidad, cuando se administra en una cantidad adecuada, de disminuir la velocidad o detener el progreso, empeoramiento o deterioro de uno o más síntomas de una enfermedad, o afección; alivia los síntomas de la enfermedad o afección; cura una enfermedad o afección.

• "Cantidad terapéuticamente eficaz": la cantidad de un agente terapéutico necesaria y suficiente para disminuir la velocidad o detener el progreso, empeoramiento o deterioro de uno o más síntomas de la enfermedad, o afección; aliviar los síntomas de la enfermedad o afección; curar la enfermedad o afección.

• "hidrófilo": define una molécula o una porción de una molécula que está típicamente polarizada por carga y capaz de formar enlaces de hidrógeno, lo que le permite disolverse más rápidamente en agua que en aceite u otros solventes.

• "Lipofílico": se refiere a un compuesto químico capaz de disolverse en grasas, aceites, lípidos y solventes no polares.

• "No-miscible": líquido que no se combina o mezcla con otro líquido, o que no se combina o mezcla inmediatamente con otro líquido.

Sumario Esta invención se relaciona con una composición para administrar con una cinética de liberación sostenida una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico a un sujeto que la necesita para tratar enfermedades y afecciones de los ojos, en donde la composición es una emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactante lipofílico disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acuosa dispersada, en donde la composición se inyecta intraocularmente, y en donde la composición tiene una densidad menor que 1.

De acuerdo con una modalidad, la fase oleosa se selecciona del grupo que comprende triglicéridos tales como, por ejemplo, triglicéridos de cadena media o de cadena larga, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales o aceites minerales.

Preferentemente, el surfactante lipofílico se selecciona del grupo que comprende sorbitán éster tales como, por ejemplo, estearato de sorbitán, laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán, bentonita, monoestearato de glicerina y monolaurato de propilenglicol o mezclas de estos.

En una modalidad preferida, la fase acuosa está presente en la composición de la invención en una cantidad en el intervalo de 0.1 a menos de 50% en peso en relación con el peso total de la composición, preferentemente de 0.5 a 15% p/p, con mayor preferencia de 2 a 10% p/p. Preferentemente, el agente terapéutico hidrófilo se selecciona del grupo que comprende anticuerpos monoclonales (fragmento Fab o completo) , tales como, por ejemplo, ranibizumab;... [Seguir leyendo]

1. Una composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de enfermedades y afecciones de los ojos, en donde la composición es una emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactante lipofílico disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersa en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acuosa dispersa, y en donde la composición tiene una densidad menor que 1.

2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fase oleosa se selecciona del grupo que comprende triglicéridos tal como, por ejemplo, triglicéridos de cadena media o cadena larga, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales o aceites minerales.

3. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el surfactante lipofílico se selecciona del grupo que comprende sorbitán éster tal como, por ejemplo, estearato de sorbitán, laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán, bentonita, monoestearato de glicerina y monolaurato de propilenglicol o mezclas de estos.

4. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la fase acuosa está presente en una cantidad en el intervalo de 0.1 a menos de 50% en peso con relación al peso total de la composición, preferentemente de 0.5 a 15% p/p, con mayor preferencia de 2 a 10% p/p.

5. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho agente terapéutico hidrófilo se selecciona del grupo que comprende anticuerpos monoclonales (fragmento Fab o completo) , tales como, por ejemplo, ranibizumab; moléculas anti-angiogénicas o anti-complemento, tales como por ejemplo anginex o lodamin; un inhibidor ROCK (Rho-cinasas) , tal como por ejemplo fasudil; tetrapiridoéter contra la degeneración macular seca asociada a la edad; péptido R-954 anti-B1 para proteínas tal como anti-CD160 S-HLA-G; enzimas tales como, por ejemplo, superóxido dismutasa o catalasa; proteína WNT3A que activa el WNT (sitio de interacción de Wingless) para la supervivencia de las células fotorreceptoras; factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epiteliales (EGF) , anti-EGF o TGF (factor de crecimiento transformante) ; ARNip tal como ARNip anti-arginasa, miARN; oligonucleótidos tales como ADN antisentido o ARN antisentido; moléculas pequeñas antioxidantes tales como la familia EUK (Eucarion) , por ejemplo, mimético de la catalasa de sodio EUK-143; moléculas quelantes de hierro tales como deferiprona y salicilaldehído isonicotinoil hidrazona; moléculas anti-inflamatorias tales como galato de epigalocatequina; eliminadores de radicales libres tales como edaravona; o antibióticos para la infección de la parte posterior del ojo tal como linezolida, moléculas antiinflamatorias preferentemente seleccionado del grupo que comprende ciclosporina A lipofílica, dexametasona y sus derivados hidrófilos, o mezclas de estos.

6. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende un agente terapéutico lipofílico en la fase oleosa, dicho agente terapéutico lipofílico se selecciona del grupo que comprende luteína, alfa-tocoferol y dexametasona-palmitato.

7. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende agentes modificadores de la viscosidad, tal como, por ejemplo un hidrogel, y/o agentes amortiguadores de pH, tal como, por ejemplo, tampón de fosfato, citrato, tris, histidina o acetato, y/o agentes modificadores de la osmolalidad, tales como, por ejemplo NaCl, KCI, CaCl2, glicerina, manitol, alfa-trehalosa o propilenglicol.

8. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento mediante inyección intra vítrea de las enfermedades y afecciones de los ojos.

9. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dichas enfermedades y afecciones de los ojos a tratar son seleccionadas del grupo que comprende glaucoma, oxidación retinal con uveítis anterior, degeneración macular relacionada con la edad, posterior uveítis, edema macular diabético y oclusión venosa central.

10. La composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual es unacomposición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. La composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual es un medicamento.

12. La composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual está comprendida en un dispositivo.

13. La composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de las enfermedades y afecciones de los

ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde un volumen de 5 a 250 microlitros de la composición se inyecta en la cámara vítrea o en la cámara anterior.

14. La composición para usar en el tratamiento mediante inyección intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición inyectada tiene cinética de liberación sostenida debido a la formación in situ de una burbuja dentro de la cual la fase acuosa migra hacia la superficie de a burbuja, para la liberación sostenida del agente terapéutico hacia la cámara vítrea, la cámara anterior o el tejido objetivo.