Uso de profármacos para administración ocular intravítrea.

Profármaco para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad ocular que afecta al segmento posterior delojo,

en un sujeto que lo necesite, mediante la inyección de dicho profármaco en el cuerpo vítreo con una frecuenciade inyecciones no superior a una inyección al mes, que se caracteriza por que dicho profármaco es un éster dealquilo C4-C16 de dexametasona, estando dicho éster dentro de una composición y que es una emulsión, y estandopresente en una cantidad de 0,01% a 10% en peso del peso total de la composición.

Uso de profármacos para administración ocular intravítrea La presente invención se refiere a los campos de la oftalmología, más precisamente al tratamiento de enfermedades o afecciones oftálmicas, especialmente enfermedades o afecciones que afectan al segmento posterior del ojo.

La presente invención se refiere a la liberación sostenida in vivo de un agente activo mediante la liberación invasiva intraocular de un profármaco del mismo.

Los tratamientos de enfermedades o afecciones que afectan al segmento posterior del ojo son complicados por la falta de accesibilidad a la parte posterior del ojo para los medicamentos de aplicación tópica.

Los tratamientos de las enfermedades de la parte posterior del ojo requieren inyecciones intravítreas o perioculares o la administración sistémica de fármacos. Normalmente se prefieren las inyecciones locales a la administración sistémica de fármacos porque la barrera hematorretiniana impide el paso de la mayoría de los fármacos desde la circulación sanguínea sistémica al interior del ojo. Por tanto se necesitan grandes dosis para tratar las enfermedades oculares posteriores, que a menudo tienen como resultado toxicidades sistémicas.

Existen enfermedades para las cuales las inyecciones perioculares no permiten la liberación de cantidades eficaces en los sitios diana. Para estas enfermedades las inyecciones intravítreas son necesarias. No obstante, la corta semivida de la mayoría de los compuestos inyectados en el cuerpo vítreo, solo unas pocas horas, requiere administraciones frecuentes.

Las repetidas inyecciones intravítreas son responsables de efectos secundarios tales como desprendimiento de retina o cataratas. Además, estas inyecciones son mal aceptadas por los pacientes, incapaces de tratar con el dolor y las molestias.

Se han realizado algunas investigaciones o dispositivos de implantes con el fin de abordar este problema técnico. Por ejemplo, el documento US20050244469 divulga un procedimiento para tratar una afección ocular que comprende la inserción de un implante en un sitio ocular de un paciente con una enfermedad ocular, más preferentemente en el cuerpo vítreo del ojo de un paciente para tratar una afección o enfermedad del segmento posterior del ojo. La solicitud de patente WO2005/107727 y un estudio propuesto por Holekamp et al. (Optometr y -J. Am. Optometric Association, 2005, 76 (10) , 566) también se refieren a la administración de esteroides mediante el

uso de implantes oculares.

No obstante, existe la necesidad de soluciones alternativas para proporcionar tratamiento terapéutico de una afección ocular, tal como una afección ocular posterior. En particular, existe la necesidad de un tratamiento prolongado, por ejemplo durante periodos de tiempo que se extienden hasta 30 días, 60 días, 90 días, 120 días, 6 meses, 8 meses, 12 meses o más. También existe la necesidad de reducir la frecuencia de las inyecciones de un modo tal que el número de inyecciones sea igual o inferior a una vez al mes, preferentemente igual o inferior a una vez cada dos meses, más preferentemente igual o inferior a una vez cada tres meses, lo más preferentemente igual

o inferior a una vez cada cuatro, cinco o seis meses,

Una ventaja reconocida de proporcionar un procedimiento para un tratamiento prolongado es evitar la recurrencia de la afección inflamatoria o de otro tipo ocular posterior que se está tratando. También puede minimizar el número de intervenciones quirúrgicas requeridas por el paciente en el tiempo para tratar una afección ocular.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una liberación sostenida de una cantidad terapéutica de un agente activo para una duración prolongada, como se ha descrito en el presente documento anteriormente, con una menor cantidad de inyecciones.

En la técnica se han publicado estudios relativos a la administración intraocular de profármacos, especialmente profármacos de antivirales, tales como, por ejemplo, en las referencias siguientes: 55 -Cheng Lingyun et al., "Characterization of a novel intraocular drug-deliver y system using cr y stalline lipid antiviral prodrugs of ganciclovir and cyclic cidofovir", IOVS, 2004, 45 (11) , 4138-4144; -Cheng Lingyune et al., "Treatment or prevention of herpes simplex virus retinitis with intravitreally injectable cr y stalline 1-0-hexadecylpropadeniol-3-phospho-ganciclovir", IOVS, 2002, 43 (2) , 515-521; -Taskintuna I et al., "valuation of a novel lipid prodrug for intraocular drug deliver y : effect of acyclovir diphosphate dimyristoylglycerol in a rabbit model with herpes simplex virus-1 retinitis", Retina, 1997, 17, 57-64; -Schmidt Laugesen Caroline et al., "Pharmacokinetics of intravitreal 5-fluorouracil prodrugs in silicone oil: experimental studies in pigs", Acta Ophthalm. Scandinavia, 2005, 83 (2) , 184-190; -Yang et al., "An intravitreal sustained-release triamcinolone and 5-fluoror_acil codrug in the treatment of 65 experimental proliferative vitreoretinopathy", Archives of Ophthalmol., 1998, 116 (1) , 69-77; -Macha Sreeraj et al., "Ocular disposition of ganciclovir and its monoester prodrugs hollowing intravitreal

administration using microdialysis", Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 2002,

(6) , 670-675; -Documento US 2006/094700; -Documento WO 2004/058272;

- Documento WO 2005/011741.

La administración tópica del prófármaco palmitato de dexametasona también se publicó en el documento WO 99/11270. En esta solicitud de patente eran necesarias varias instilaciones cada pocas horas para observar un efecto sobre la uveítis experimental, por lo que no se proporciona una duración prolongada.

Más precisamente, la invención se refiere al uso de profármaco para la fabricación de un medicamento o una composición oftálmica útil para tratar una enfermedad ocular que afecta al segmento posterior del ojo, en un sujeto que lo necesite, donde el profármaco es una composición inyectada en el cuerpo vítreo, y la frecuencia de las inyecciones no supera una inyección al mes, preferentemente la frecuencia de la inyección es una vez cada dos meses, más preferentemente una vez cada seis meses o más. La invención también se refiere al uso de un profármaco para proporcionar un tratamiento de duración prolongada de una enfermedad ocular que afecta al segmento posterior del ojo, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho uso administrar una cantidad de profármaco que permita la liberación sostenida de una cantidad terapéutica de dicho fármaco durante al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, más preferentemente al menos seis meses.

De acuerdo con una realización de la invención, no se puede detectar fármacos en el cuerpo vítreo, o la proporción molar entre el profármaco y el fármaco en el cuerpo vítreo, dos meses después de administrar una única inyección de dicho profármaco, es superior a 60.

De acuerdo con una realización de la invención, no se puede detectar fármacos en el cuerpo vítreo, o la proporción molar entre el profármaco y el fármaco en el cuerpo vítreo, dos meses después de administrar una única inyección de dicho profármaco, es superior a 60.

De acuerdo con una realización de la invención, la proporción molar entre el profármaco y el fármaco en la coroides, dos meses después de administrar una única inyección de dicho profármaco, es inferior a 60.

En una realización más preferida, la proporción molar entre el profármaco y el fármaco en el cuerpo vítreo dos meses después de administrar una inyección de dicho profármaco es superior al 60 y la proporción molar entre el profármaco y el fármaco en la retina y/o en la coroides dos meses después de administrar una inyección de dicho profármaco es inferior a 60.

De forma ventajosa, el profármaco se inyecta en el cuerpo vítreo en una cantidad que permita la liberación sostenida de una cantidad terapéutica de dicho profármaco durante al menos un mes, preferentemente al menos 2 meses, más preferentemente al menos 6 meses.

De acuerdo con una realización, el profármaco se inyecta con una frecuencia de una inyección cada dos meses. En esta realización, la liberación del profármaco y su transformación en el fármaco es tal que hay presente una cantidad terapéutica en el sitio diana, por ejemplo la retina o la coroides, durante dos meses, siendo el profármaco liberado de forma sostenida durante este periodo de tiempo.

De acuerdo con otra realización de la invención, el profármaco se inyecta con una frecuencia de una inyección cada seis meses.

Preferentemente, el profármaco está dentro de una composición en la que dicho profármaco está en combinación... [Seguir leyendo]

1. Profármaco para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad ocular que afecta al segmento posterior del ojo, en un sujeto que lo necesite, mediante la inyección de dicho profármaco en el cuerpo vítreo con una frecuencia de inyecciones no superior a una inyección al mes, que se caracteriza por que dicho profármaco es un éster de alquilo C4-C16 de dexametasona, estando dicho éster dentro de una composición y que es una emulsión, y estando presente en una cantidad de 0, 01% a 10% en peso del peso total de la composición.

2. El profármaco de acuerdo con la reivindicación 1, donde el profármaco se inyecta como máximo una vez cada 10 dos meses, más preferentemente como máximo una vez cada seis veces.

3. El profármaco de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el profármaco es palmitato de dexametasona.

4. El profármaco de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el profármaco es un éster de alquilo C4 de un fármaco activo para tratar dicha enfermedad ocular, siendo dicho fármaco dexametasona.

5. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el profármaco está en combinación con cualquier excipiente adecuado o vehículo adecuado para uso oftálmico. 20

6. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el profármaco está dentro de una emulsión de aceite en agua.

7. El profármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el tratamiento o prevención de un trastorno

que afecta al segmento posterior del ojo comprende el tratamiento de cualquier enfermedad, malestar o afección que afecta principalmente o implica a la zona posterior del ojo, tal como la coroides o la esclerótica, el cuerpo vítreo, la cámara vítrea, la retina, el nervio óptico y los vasos sanguíneos y nervios que irrigan e inervan una zona posterior del ojo.

8. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el trastorno es uno o más de los siguientes: trastornos maculares tales como miopía, degeneración macular no exudativa relacionada con la edad (seca) , degeneración macular exudativa relacionada con la edad (húmeda) , edema de las membranas neovasculares coroideas (que no sean la DMRE) y macula cistoide; trastornos inflamatorios tales como enfermedad retiniana uveítica, endoftalmitis, retinocoroiditis toxoplásmica, trastornos generales sistémicos asociados con a uveítis retiniana o síndromes retinocoroideos (sífilis, tuberculosis, enfermedad de Lyme, enfermedad de Chung Strauss, LED, etc) , neuroretinitis, neuritis óptica; trastornos vasculares tales como retinopatía diabética (todos los estadios) , edema macular diabético, oclusión arterial, oclusión venosa, distrofias retinianas hereditarias tales como enfermedad de Stargardt, flavimaculatus del fondo de ojo, otras distrofias maculares hereditarias; traumatismos causados por láser, terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía; agujero macular;

enfermedad retiniana asociada con tumores, melanoma uveal posterior, retinoblastoma y metástasis coroidea.

9. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la liberación sostenida de dicho fármaco.