Uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcado de amidas marcadas con 11C usando carbonilación fotoinducida de radiales libres.

Un procedimiento de síntesis de marcado, que comprende:

(a) proporcionar un ensamblaje de reactor UV que comprende una cámara de reacción de alta presión,

unalámpara UV y un espejo cóncavo, en el que la cámara de reacción de alta presión tiene una ventana que estáorientada hacia el espejo cóncavo, un puerto de entrada de líquido y un puerto de entrada de gas en lasuperficie del fondo de la misma,

(b) hacer reaccionar una solución de amina débilmente nucleófila con una base metálica para aumentar lareactividad de dicha amina débilmente nucleófila,

(c) añadir una solución de yoduros de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para obtener un volumen dereactivo que se va a marcar,

(d) introducir una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de isótopo de carbono en la cámara de reaccióndel ensamblaje de reactor UV a través del puerto de entrada de gas,

(e) introducir a alta presión dicho volumen de reactivo en la cámara de reacción a través del puerto de entradade líquido,

(f) encender la lámpara UV y esperar durante un periodo de tiempo predeterminado mientras transcurre lasíntesis de marcado, y

(g) recoger la amida marcada de la cámara de reacción

Uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcado de amidas marcadas con 11C usando carbonilación fotoinducida de radicales libres

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento y a un aparato para el uso de monóxido de isótopo de carbono en síntesis de marcado. Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento y a un aparato para la producción de una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de carbono [11C] a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de carbono [11C], y al uso de la mezcla gaseosa producida en una síntesis de marcado mediante carbonilación fotoiniciada. Se proporcionan amidas radiomarcadas usando aminas tratadas con una base de metal alcalino y yoduros de alquilo como precursores.

Antecedentes de la invención Los trazadores marcados con radionúclidos de vida corta que emiten positrones (por ejemplo, 11C, t1/2 = 20, 3 min) se usan frecuentemente en diversos estudios no invasivos in vivo en combinación con la tomografía de emisión de positrones (PET) . Debido a la radioactividad, las cortas vidas medias y las cantidades submicromolares de las sustancias marcadas, se requieren procedimientos sintéticos excepcionales para la producción de estos trazadores. Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y manejo de los nuevos precursores marcados con 11C. Esto es importante no solo para el marcado de nuevos tipos de compuestos, sino también para el aumento de la posibilidad de marcado de un compuesto determinado en diferentes posiciones.

Durante las últimas dos décadas se ha desarrollado considerablemente la química de la carbonilación que usa monóxido de carbono. El reciente desarrollo de procedimientos tales como las reacciones de acoplamiento carbonilativo catalizadas por paladio ha proporcionado una herramienta suave y eficaz para la transformación de monóxido de carbono en diferentes compuestos carbonílicos.

Las reacciones de carbonilación que usan monóxido de carbono [11C] tienen una utilidad primordial para la síntesis de trazadores de PET dado que las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos carbonilo o funcionalidades que se pueden derivar a partir de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes con la mayoría de los grupos funcionales, lo que significa que se pueden ensamblar complejos bloques de construcción en la etapa de carbonilación para proporcionar el compuesto objetivo. Esto es particularmente útil en la síntesis de trazadores de PET en la que se deberían combinar los sustratos sin marcar con el precursor marcado lo más tarde posible en la secuencia de reacción, para disminuir el tiempo de la síntesis y optimizar de esta manera el rendimiento radioquímico no corregido.

Cuando se marcan compuestos con 11C, normalmente es importante maximizar la radiactividad específica. Para conseguirlo, se deben minimizar la dilución isotópica y el tiempo de síntesis. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser considerable cuando se usa dióxido de carbono [11C] en una reacción de marcado. Debido a la baja reactividad y a la concentración atmosférica del monóxido de carbono (0, 1 ppm frente a 3, 4 x 104 ppm para el CO2) , este problema se reduce en las reacciones que usan monóxido de carbono [11C].

La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] usando una columna calentada que contiene agentes reductores tales como cinc, carbón vegetal o molibdeno se ha descrito previamente en varias publicaciones. Aunque el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con 11C en ser aplicado a experimentos de trazado en humanos, no ha sido hasta fechas recientes que se ha descubierto su uso práctico en la producción de trazadores de PET. Una razón para esto es la baja solubilidad y la relativamente baja velocidad de reacción del monóxido de carbono [11C], lo que causa una baja eficacia de captura en el medio de reacción. El procedimiento general que usa precursores tales como yoduro de metilo [11C], cianuro [11C] de hidrógeno o dióxido de carbono [11C] consiste en transferir la radioactividad a una fase gaseosa, y capturar la radiactividad al conducir la corriente de gas a través de un medio de reacción. Hasta fechas recientes este ha sido el único procedimiento asequible para manejar monóxido de carbono [11C] en síntesis de marcado. Con este enfoque, se puede esperar que la mayoría de las síntesis de marcado con monóxido de carbono [11C] obtengan un rendimiento muy bajo o fallen completamente.

Existen solamente unos pocos ejemplos de síntesis de marcado con 11C valiosas desde un punto de vista práctico que usan técnicas a alta presión (> 30 MPa) . Principalmente, las altas presiones se pueden usar para aumentar la velocidad de reacción y minimizar la cantidad de reactivos. Un problema de este enfoque es cómo confinar el precursor marcado en un reactor de alta presión pequeño. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de reactor de columna habitual (es decir un cilindro con una tubería unida a cada extremo) , en realidad la fase gaseosa quedará excluida de forma eficaz de la fase líquida con la presurización. La razón es que la fase gaseosa, en forma contraída, escapará al interior de la tubería acoplada y fuera del volumen de reactivo líquido.

La técnica de la trampa fría se usa ampliamente para la manipulación de precursores marcados con 11C, particularmente en el caso de dióxido de carbono [11C]. El procedimiento, sin embargo, solo se ha realizado en una etapa única y el compuesto marcado siempre se liberó en una corriente de gas continua de forma simultánea con el calentamiento de la trampa fría. Además, el volumen del material usado para capturar el compuesto marcado ha sido relativamente grande en relación con el sistema al que se ha transferido el compuesto marcado. Por lo tanto, la opción de usar esta técnica para concentraciones extremas del compuesto marcado y la miniaturización de los sistemas de síntesis no ha sido explorada. Esto es especialmente digno de mención a la vista del hecho de que la cantidad de un compuesto marcado con 11C normalmente está en el intervalo de 20-60 nmol.

El desarrollo de técnicas recientes para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] ha hecho que este compuesto sea útil en síntesis de marcado. El documento de Patente WO 02/102711 describe un sistema y un procedimiento para la producción y el uso de una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de isótopo de carbono a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de isótopo de carbono. El monóxido de carbono [11C] se puede obtener con un rendimiento radioquímico elevado a partir del dióxido de carbono [11C] producido en un ciclotrón y se puede usar para producir los compuestos objetivos con una elevada radiactividad específica. Este reactor supera las dificultades indicadas anteriormente y es útil en la síntesis de compuestos marcados con 11C usando monóxido de carbono [11C] en una reacción mediada por paladio o selenio. Con tal procedimiento, se puede marcar una amplia variedad de compuestos carbonílicos (Kilhlberg, T.; Langstrom, B. J., Org. Chem. 1999, 9201-9205) . Sin embargo, el uso de reacciones mediadas por metales de transición está restringida por los problemas relacionados con la competencia de la reacción de º eliminación de hidruro, que excluye o al menos restringe drásticamente el uso de compuestos orgánicos electrófilos que tengan hidrógeno en posición º. Por lo tanto, una limitación de las reacciones mediadas por metales de transición es que no se podrían usar la mayoría de los haluros de alquilo como sustratos debido a la reacción de º eliminación de hidruro. Una manera de sortear este programa es el uso de la química de radicales libres basada en la irradiación de luz de haluros de alquilo. Sin embargo, como se ha informado por los presentes inventores (ItSenKo et al 2004 J Org Chem; 69: 4356-60) , este procedimiento proporciona malos resultados cuando se usan aminas débilmente nucleófilas. Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento para el uso de la carbonilación fotoinducida de radicales libres con aminas débilmente nucleófilas que sortee el problema de la º eliminación de hidruro para complementar las reacciones mediadas por paladio y proporcione estructuras objetivo para aumentar de forma adicional la utilidad del monóxido de carbono [11C] en la preparación de trazadores de PET útiles.

La discusión o cita de una referencia en el presente documento no se interpretará como la admisión de que dicha referencia es una técnica anterior de la presente invención.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de síntesis de marcado, que comprende:

(a) proporcionar un ensamblaje de reactor UV que comprende una cámara de reacción de alta presión, una lámpara UV y un espejo cóncavo, en el que la cámara de reacción de alta presión tiene una ventana que está

orientada hacia el espejo cóncavo, un puerto de entrada de líquido y un puerto de entrada de gas en la superficie del fondo de la misma,

(b) hacer reaccionar una solución de amina débilmente nucleófila con una base metálica para aumentar la reactividad de dicha amina débilmente nucleófila,

(c) añadir una solución de yoduros de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para obtener un volumen de 10 reactivo que se va a marcar,

(d) introducir una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de isótopo de carbono en la cámara de reacción del ensamblaje de reactor UV a través del puerto de entrada de gas,

(e) introducir a alta presión dicho volumen de reactivo en la cámara de reacción a través del puerto de entrada de líquido,

(f) encender la lámpara UV y esperar durante un periodo de tiempo predeterminado mientras transcurre la síntesis de marcado, y

(g) recoger la amida marcada de la cámara de reacción.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de isótopo de carbono se produce mediante un procedimiento que comprende:

(a) proporcionar dióxido de isótopo de carbono en un gas portador adecuado,

(b) convertir el dióxido de isótopo de carbono en monóxido de isótopo de carbono mediante la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor,

(c) capturar el monóxido de isótopo de carbono en un dispositivo de captura de monóxido de carbono, en el que se captura el monóxido de isótopo de carbono pero no dicho gas portador, y

(d) liberar dicho monóxido de isótopo de carbono capturado de dicho dispositivo de captura en un microimpulso bien definido, mediante lo cual se consigue un volumen de mezcla gaseosa enriquecida de monóxido de isótopo de carbono.

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el isótopo de carbono es 11C, 13C, o 14C.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el isótopo de carbono es 11C.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de introducir el reactivo se realiza usando una presión que es aproximadamente 80 veces mayor que la presión antes de la introducción, para mantener un sistema pseudo monofásico.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa de esperar un periodo de tiempo predeterminado comprende agitar la cámara de reacción para mejorar la síntesis de marcado.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la etapa de esperar un periodo de tiempo predeterminado comprende además ajustar la temperatura de la cámara de reacción de modo que mejore la síntesis de marcado.

8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que

dicha base metálica es de fórmula MB;

dichos yoduros son de fórmula (I) :

RI (I)

dicha amina es de fórmula (II) :

dicha amida marcada es de fórmula (III) :

en las que R es alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y R’ y R" son independientemente H, alquilo lineal o cíclico, o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, M está seleccionada entre la lista que comprende Li, Na, K, Cs y Mg y B se selecciona entre alquilo, arilo, diciclohexilamida, diisopropilamida, hexametildisililamida o YMgX, en la que Y es alquilo o arilo y X es un halógeno.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R puede contener grupos cloro o fluoro.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en el que R’ y R" pueden contener grupos cloro o fluoro.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el monóxido de isótopo de carbono es monóxido de isótopo de carbono [11C].

12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es:

dicho compuesto de Fórmula (II) es:

dicha base metálica está seleccionada entre terc-butillitio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida potásica, o 15 bis (trimetilsilil) amida sódica; y dicha amida marcada de Fórmula (III) es:

en la que dicho compuesto de Fórmula I se trata previamente en tetrahidrofurano (THF) con una cantidad equimolar de dicho compuesto de Fórmula II.

13. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es:

dicho compuesto de Fórmula (II) es:

dicha base metálica es bis (trimetilsilil) amida sódica, o bis (trimetilsilil) amida de litio;

y dicha amida marcada de Fórmula (III) es:

en el que dicho compuesto de Fórmula I se trata previamente en tetrahidrofurano (THF) con una cantidad equimolar de dicho compuesto de Fórmula II.

14. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que dicho compuesto de Fórmula (I) es:

dicho compuesto de Fórmula (II) es:

dicha base metálica está seleccionada entre bis (trimetilsilil) amida sódica; y dicha amida marcada de Fórmula (III) es:

en el que dicho compuesto de Fórmula I es tratado previamente en tetrahidrofurano (THF) con una cantidad equimolar de dicho compuesto de Fórmula II.