Uso de derivados de tioflavina radiomarcados en formación de imágenes de amiloide para evaluación de las terapias antiamiloide.

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por las estructuras 1,

4, 5, 8-16, 18, y 20-45, en donde el compuesto comprende al menos un marcador detectable seleccionado del grupo constituido por 3H, 131I, 125I, 123I, 76Br, 75Br, 18F, 19F, 11C, 13C, y 14C: **Fórmula**

Uso de derivados de tioflavina radiomarcados en formación de imágenes de amiloide para evaluación de las terapias antiamiloide

ANTECEDENTES

La amiloidosis es un grupo diverso de procesos de enfermedad caracterizados por depósitos de tejido extracelular, en uno o muchos órganos, de materiales proteínicos que se denominan genéricamente amiloide. El amiloide puede distinguirse macroscópicamente por una reacción de tinción con yodo similar a la del almidón (de donde se deriva el término amiloide) , microscópicamente por su distribución extracelular y sus propiedades tintóreas y ópticas cuando se tiñe con rojo Congo, así como por su estructura de fibrillas proteínicas como se muestra por microscopía electrónica y cristalografía de rayos X (véase Tabla 1) . Enfermedades de amiloidosis ilustrativas son Enfermedad de Alzheimer ("AD") , Síndrome de Down, Diabetes Mellitus Tipo 2, y Deterioro Cognitivo Moderado (MCI)

AD es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por pérdida de memoria y otros déficits cognitivos. McKhann et al., Neurology 34: 939 (1984) . Es la causa más común de demencia en los Estados Unidos. AD puede atacar a personas tan jóvenes como de 40-50 años, pero, debido a que la presencia de la enfermedad es difícil de determinar sin biopsia peligrosa del cerebro, el momento de su aparición se desconoce. La prevalencia de AD aumenta con la edad, alcanzando las estimaciones de la población afectada proporciones tan altas como 40-50% para edades de 85-90. Evans et al., JAMA 262:2551 (1989) ; Katzman, Neurology 43:13 (1993) .

Neuropatológicamente, AD se caracteriza por la presencia de placas neuríticas (NP) , madejas neurofibrilares (NFT) , y pérdida neuronal, junto con una diversidad de otros hallazgos. Mann, Mech. Ageing Dev. 31:213 (1985) . Las rodajas post-mortem de tejido cerebral de víctimas de AD exhiben la presencia de amiloide en la forma de núcleos proteináceos extracelulares de placas neuríticas que son características de AD. Los núcleos de amiloide de estas placas neuríticas están compuestos de una proteína denominada el amiloide β (Aβ) que está dispuesta en una configuración laminar constituida predominantemente por hojas plegadas beta.

Se cree que AD aflige a cerca de 4 millones de americanos y quizás 20-30 millones de personas en todo el mundo. La AD está reconocida como un problema importante de salud pública en las naciones desarrolladas. Varias dianas terapéuticas han surgido de la elucidación creciente de la base molecular de AD. Por ejemplo, han sido aprobados 4 inhibidores de colinesterassa para el tratamiento sintomático de los pacientes con AD - tacrina (Cognex, Warner-Lambert, Morris Plains, New Jersey) ; donepezil (Aricept, Eisai, Inc., Teaneck, New Jersey, y Pfizer, Inc., Nueva York, Nueva York) ; rivagstigmina (Exelon, Novartis, Basilea, Suiza) ; y galantamina (Reminyl, Janssen, Titusville, New Jersey) . Nuevas terapias AD potenciales que están siendo desarrolladas actualmente implican inmunoterapia, inhibidores de secretasas o fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, hasta la fecha, no está disponible fármaco alguno que haya demostrado modificar el curso del deterioro cognitivo.

NORDBERG A.: INTERNATIONAL PSYCHOGERIATRICS, vol. 15, No. 3, 2003, páginas 223-237, da a conocer estudios con formación funcional de imágenes utilizando tomografía de emisión de positrones (PET) y pruebas de imagen de resonancia magnética que revelan que el proceso de la enfermedad puede detectarse cuando se manifiestan muy tempranamente síntomas subjetivos de AD.

Un obstáculo importante para el desarrollo de terapias antiamiloide se ilustra por la cita siguiente de (Hock, C. et al., 2003, Neuron, 38: 547-554) , dirigida al uso de inmunoterapia como terapia antiamiloide: "no sabemos si la carga de Aβ-amiloide en el cerebro se redujo en los pacientes de nuestro estudio; serán precisas técnicas de formación de imágenes in vivo para responder a esta cuestión." La posibilidad de cuantificar la carga de amiloide antes del tratamiento y seguir luego los efectos del tratamiento es crítica para el desarrollo eficiente de esta clase de fármacos. La presente invención emplea pruebas de imagen de amiloide como marcador sustitutivo de la eficacia para las terapias antiamiloide.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo constituido por las estructuras 1, 4, 5, 816, 18, y 20-45, en donde el compuesto comprende al menos un marcador detectable seleccionado del grupo constituido por 3H, 131I, 125I, 123I, 76Br, 75Br, 18F, 19F, 11C, 13C, y 14C:

para uso en un método de determinación de la eficacia de la terapia en el tratamiento de la amiloidosis, comprendiendo dicho método:

(A) administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto como se define arriba;

(B) formar imágenes de dicho paciente; y a continuación

(C) administrar a dicho paciente en necesidad de ello al menos un agente antiamiloide;

(D) administrar subsiguientemente a dicho paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto como se define arriba;

(E) formar imágenes de dicho paciente; y

(F) comparar los niveles de deposición de amiloide en dicho paciente antes del tratamiento con dicho al menos un agente antiamiloide con los niveles de deposición de amiloide en dicho paciente después del tratamiento con dicho al menos un agente antiamiloide.

En algunas realizaciones, el agente antiamiloide comprende uno o más anticuerpos contra el péptido Aβ. En otras realizaciones, el agente antiamiloide comprende uno o más inhibidores de β-y/o γ-secretasa. En algunas realizaciones, el agente antiamiloide comprende una molécula pequeña que se fija a Aβ1-42, tal como

un péptido señuelo. En otras realizaciones, la amiloidosis es AD. En alguna realización, la amiloidosis es un trastorno de deposición de amiloide, en donde una realización preferida

abarca amiloidosis que es un trastorno de deposición de placas de amiloide.

En algunas realizaciones, la formación de imágenes se selecciona del grupo constituido por formación de imágenes gamma, formación de imágenes de resonancia magnética, y espectroscopia de resonancia magnética. En otras realizaciones, la formación de imágenes se realiza por formación de imágenes gamma, y la formación de imágenes gamma es PET o SPECT. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es:

En otras realizaciones, el compuesto de la invención contiene un marcador 11C.

En algunas realizaciones, el agente antiamiloide es un agente de disipación periférica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIG. 1 muestra la fijación de 1nM {N-metil-3H}2-[4'- (metilamino) fenil]6-hidroxibenzotiazol ("[3H]PIB") al corteza frontal (Fr) y el cerebelo (Cb) de un cerebro de control (Cntl; n = 4; barras blancas; círculos) , cerebro AD (AD; n = 5; barras negras; cuadrados) y un caso de AD tratado con AN-1792 (n = 1 repetido x 1; barras sombreadas; triángulos) . Los resultados indican que el tratamiento con una vacuna AN-1792 disminuye la fijación del trazador de amiloide, 2[4'- (metilamino) fenil]6-hidroxibenzotiazol ("PIB") a homogeneizados de cerebro.

FIG. 2 muestra la inmunorreactividad (ir) con Aβ42 y la marcación histofluorescente con X-34 de hoja plegada β en el corteza temporal de dos pacientes de AD 572 (A, D) y 5180 (B, E) comparados con un paciente AD representativo de etapa final (C, F) . Barra de escala = 200 μm. Las áreas grandes desprovistas de placas en el caso 572 están marcadas con asteriscos. El caso 5180 está desprovisto de placas, pero exhibe algunas madejas neurofibrilares y elementos neuríticos teñidos por X-34.

FIG. 3 muestra la inmunorreactividad con Aβ42 y la marcación histofluorescente con X-34 de hoja plegada β en el corteza frontal de los pacientes 572 (A, D) y 5180 (B, E) , comparados con un paciente de enfermedad de Alzheimer representativo de etapa final. Barra de escala = 200 μm. Las áreas desprovistas de placas en el caso 572 están marcadas con asteriscos. El caso 5180 está desprovisto de placas, pero exhibe algunas madejas neurofibrilares teñidas por X-34 (véase Figura 4) .

FIG. 4 muestra la tinción con X-34 de madejas neurofibrilares que contienen hoja plegada beta, hebras de neuropilo, neuritas distróficas y placas seniles en los pacientes 572 y 5180. Obsérvese que el paciente 5180 tiene elementos neuríticos abundantes, pero no exhibe placa alguna. Las áreas aclaradas de los elementos teñidos con X-34 están marcadas con asteriscos. Estas áreas aclaradas sugieren acusadamente la presencia de placas antes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por las estructuras 1, 4, 5, 8-16, 18, .

2. 45, en donde el compuesto comprende al menos un marcador detectable seleccionado del grupo constituido por 3H, 131I, 125I, 123I, 76Br, 75Br, 18F, 19F, 11C, 13C, y 14C:

para uso en un método de determinación de la eficacia de la terapia en el tratamiento de la amiloidosis, comprendiendo dicho método:

(A) administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto como se define arriba;

(B) formar imágenes de dicho paciente; y a continuación 10 (C) administrar a dicho paciente en necesidad de ello al menos un agente antiamiloide;

(D) administrar subsiguientemente a dicho paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto como se define arriba;

(E) formar imágenes de dicho paciente; y

(F) comparar los niveles de deposición de amiloide en dicho paciente antes del tratamiento con dicho al menos un agente antiamiloide con los niveles de deposición de amiloide en dicho paciente después del tratamiento con dicho al menos un agente antiamiloide.