Uso de colagenasa para facilitar el cruce con alambre de guia de oclusiones arteriales crónicas.

Uso de una formulación que contiene enzima colagenasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una oclusión arterial total crónica,

no pudiendo cruzarse dicha oclusión con un alambre de guía de angioplastia, en el que la formulación es para infusión de una cantidad terapéuticamente eficaz de la enzima colagenasa en la parte proximal de la oclusión, y para retener la formulación en esa posición durante un periodo de espera de exposición a enzima colagenasa de al menos 10 minutos, antes de un periodo de espera preangioplastia suficiente para degradar el colágeno de la oclusión, permitiendo así cruzar la oclusión con el alambre de guía.

Uso de colagenasa para facilitar el cruce con alambre de guía de oclusiones arteriales crónicas.

La presente invención se refiere al campo de las intervenciones percutáneas de arterias ocluidas usando una infusión local de colagenasa.

Antecedentes de la invención

Alcance del problema Las oclusiones totales crónicas (OTC) son un hallazgo extremadamente común en pacientes que experimentan cateterismo de diagnóstico. Se ha reseñado que hasta un 20% de los pacientes que experimentan angiografía tienen una o más oclusiones coronarias totales crónicas1. La angioplastia con globo es una modalidad del tratamiento para OTC cuyo primer informe exitoso apareció en 19822. Las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) siguen aumentando anualmente, con >1 millón de procedimientos en todo el mundo en 19983, y las OTC dan cuenta actualmente de aproximadamente un 10-15% de las ICP4-7.Sin embargo, puesto que las ICP tienen graves limitaciones en este subconjunto de pacientes, los facultativos deciden frecuentemente remitir estos pacientes a cirugía de derivación o continuar con una terapia médica (a menudo ineficaz) . La presencia de una o más OTC en vasos que irrigan áreas viables del miocardio sigue siendo una de las razones más comunes de remisión a cirugía de derivación en lugar de intentar la ICP.

Limitaciones de la ICP

Las principales limitaciones de la ICP para OTC son las tasas de éxito reducidas de la intervención en comparación con las arterias estenóticas (pero no totalmente ocluidas) y una alta tasa de reestenosis. Los problemas de reestenosis han mejorado con el uso de endoprótesis coronarias8-10. Sin embargo, las tasas de éxito de la intervención han mostrado solo una modesta mejora en los últimos 20 años desde 50-60% en los años 8011, 12 hasta el intervalo de 60-70% en los años 905, 13-15 debido a algunas mejoras en el equipo de angioplastia, tales como los alambres de guía hidrofílicos16, 17. En contraposición, la ICP disfruta de tasas de éxito de más de un 95% en arterias estenóticas pero no ocluidas. De hecho, las tasas de éxito de un 70% son probablemente una sobreestimación del éxito de la ICP para OTC, puesto que los intentos se hacen generalmente solo en lesiones que se cree que tienen una oportunidad razonable de éxito. Se han identificado varias características de la lesión que factores predisponentes al éxito de la intervención e influyen en la decisión de proceder a la angioplastia. La duración de la oclusión, que a menudo es difícil de evaluar, es un factor predisponente importante. En casos en que esta puede estimarse fiablemente, se ha reseñado en dos estudios que las oclusiones coronarias recientes (concretamente de < 3 meses de duración) se dilatan exitosamente en un 74 y 89% de los casos5, 13. Sin embargo, si la duración de la oclusión supera los 3 meses, las tasas de éxito se reducen a un 59 y 45%, respectivamente. Otras variables que son factores predisponentes al fallo de la intervención incluyen una gran longitud de lesión del segmento ocluido (>15 mm) 1, 18, 19, la presencia de vasos colaterales de puente, la ausencia de un embudo estrecho que conduzca al segmento ocluido y posiblemente un menor tamaño de vaso20. Las tasas de fallo son también mayores en oclusiones absolutas (sin opacificación distal) que en oclusiones totales funcionales (oclusión subtotal con débil opacificación anterógrada tardía del segmento distal sin continuidad discernible) 6, 19, 21.

Por qué la ICP fracasa en las oclusiones totales crónicas?

La incapacidad de cruzar la OTC con un alambre de guía es la razón abrumadora del fallo de la ICP, dando cuenta de >75% de los fallos5, 19. Recientes innovaciones técnicas con nuevos tipos de alambres de guía diseñados específicamente para oclusiones totales, tales como el alambre Magnum™22, el dispositivo de angioplastia rotacional de baja velocidad23, 24 y el alambre de guía controlado por láser de excímeros (Prima™ Total Occlusion Device) 25-27 no han mejorado las tasas de éxito en comparación con las técnicas de alambre de guía convencionales28, 29. Por tanto, un enfoque puramente mecánico de diseño de alambres de guía más rígidos y más potentes para intentar empujar las oclusiones fibróticas totales tiene solo una eficacia limitada. Aunque la terapia trombolítica es eficaz en oclusiones coronarias agudas, solo un pequeño número de oclusiones crónicas arteriales nativas se han tratado con infusiones trombolíticas prolongadas con resultados limitados30, 31, y hace mucho que se ha abandonado esta estrategia. No hay otros informes publicados de tratamientos farmacológicos de arterias ocluidas crónicamente para mejorar los resultados de la angioplastia.

Por qué debería abrirse la OTC?

La zona del miocardio irrigada por una arteria ocluida crónicamente puede seguir siendo viable, particularmente en la situación de una oclusión de desarrollo lento que está asociada a una extensa colateralización. La isquemia de miocardio es una secuela común de la OTC, puesto que el flujo de sangre a través de los vasos colaterales es inadecuado en situaciones de demanda de miocardio aumentada (ejercicio, después de las comidas, estrés) . En consecuencia, la angina de pecho significativa representa la causa más común de ICP intentada en el marco de OTC. La situación de irrigación de sangre inadecuada al miocardio viable (“hibernación de miocardio”) es también una causa importante de disfunción de miocardio potencialmente reversible que conduce a insuficiencia cardiaca. Además, hay datos acumulados de que la OTC presagia un peor pronóstico. Se ha reseñado una tasa de mortalidad ajustada a los 2 años mayor en pacientes con oclusión total en comparación con pacientes con oclusiones subtotales32. En pacientes con enfermedad de un solo vaso seguidos durante una media de 4 años, ocurrió una tasa significativamente mayor de muerte repentina (15%) en pacientes con OTC que en pacientes con estenosis en alto grado (3%) 33. Datos recientes han mostrado que la revascularización de la OTC mejora la función ventricular izquierda (el determinante principal de insuficiencia cardiaca) y la posible mortalidad a largo plazo34-38 . Suero y colaboradores demostraron un aumento significativo de la supervivencia a los 10 años para un tratamiento de OTC exitoso, en comparación con un tratamiento de OTC fallido (73, 5% frente a 65, 1%) 7. El beneficio de supervivencia de una arteria abierta puede ser debido a una estabilidad eléctrica potenciada del miocardio, con reducción de taquiarritmias ventriculares, ausencia de potenciales tardíos y conservación del tono vagal53-55 .

Uso experimental de metaloproteinasas de matriz:

Las formulaciones de colagenasa se han usado en estudios de cultivo celular in vitro durante un largo periodo de tiempo. Estas formulaciones actúan aislando células del tejido degradando la matriz circundante, y estas células se usan entonces para cultivo celular. Hay muy pocos informes del uso de formulaciones de colagenasa para estudios in vivo. Se ha desarrollado un modelo experimental de hemorragia intracerebral en ratas mediante la infusión sistémica de colagenasa bacteriana (de tipo XI y de tipo VII) o de una combinación de colagenasa y heparina directamente en el núcleo caudado48-50. En este modelo, los eritrocitos se acumulan alrededor de los vasos sanguíneos grandes del núcleo caudado 10 minutos después de la inyección con hemorragia extensa presente a las 4 horas, presuntamente debido a la degradación del colágeno intersticial y de membrana basal de los vasos intracerebrales de pared fina49

Kerényi y colaboradores51 han reseñado anteriormente el uso de varias enzimas diferentes, incluyendo colagenasa, en un modelo aterosclerótico de conejo. Estas enzimas se suministraron mediante un catéter de doble globo en que se inflan dos globos y se inyecta la enzima en el espacio entre los dos globos inflados. Se dejaron estas enzimas durante un máximo de 30 minutos y se extirparon inmediatamente entonces las arterias. En este modelo, los conejos se alimentaron con una dieta rica en colesterol, que dio como resultado el desarrollo de placas ateroscleróticas medianas que eran mínimamente estenóticas (aproximadamente un 30%) y por lo tanto no oclusivas ni una barrera para el paso de un alambre de guía o catéter de globo de angioplastia. La liberación de diversas enzimas (tripsina o papaína solas o en combinación con colagenasa) frecuentemente dio como resultado no solo la disolución de las placas, sino que causó también un daño extenso en la media de la arteria. La colagenasa por sí misma tenía poco efecto. Estos estudios apoyan el fundamento de usar colagenasa para degradar matriz extracelular en la pared vascular, pero... [Seguir leyendo]

1. Uso de una formulación que contiene enzima colagenasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una oclusión arterial total crónica, no pudiendo cruzarse dicha oclusión con un alambre de guía de angioplastia, en el que la formulación es para infusión de una cantidad terapéuticamente eficaz de la enzima colagenasa en la parte proximal de la oclusión, y para retener la formulación en esa posición durante un periodo de espera de exposición a enzima colagenasa de al menos 10 minutos, antes de un periodo de espera preangioplastia suficiente para degradar el colágeno de la oclusión, permitiendo así cruzar la oclusión con el alambre de guía.

2. Una formulación que contiene colagenasa para uso en el tratamiento de una oclusión arterial total crónica, no pudiendo cruzarse dicha oclusión con un alambre de guía de angioplastia, en la que la formulación es para administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de colagenasa que retiene la formulación adyacente a la oclusión durante un periodo de espera de exposición a enzima colagenasa de al menos 10 minutos, antes de un periodo de espera preangioplastia para degradar el colágeno de la oclusión y ablandar la placa oclusiva sin daño para las capas externas de la pared vascular y segmentos arteriales no ocluidos adyacentes, permitiendo así cruzar la oclusión con el alambre de guía.

3. La formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, en la que la formulación es para infusión en la arteria adyacente a una placa aterosclerótica oclusiva.

4. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2 o 3, en el que la infusión de la formulación es a través de un puerto de entrada de alambre un catéter de angioplastia.

5. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, 3 o 4, en el que la infusión de la formulación es a través de una aguja de infusión.

6. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2 o 3, en el que la infusión de la formulación es a través de un catéter.

7. La formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, en la que la formulación es para uso con un catéter de globo de angioplastia con alambre que se impulsa sobre un alambre de guía en la arteria, inflándose dicho globo a una presión en el intervalo d.

10. 507 kPa.

8. La formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 7, en la que el globo se infla a una presión de aproximadamente 405 kPa.

9. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2 o 3, en el que la formulación es para infusión a una presión en el intervalo de 55 kPa a 354, 6 kPa.

10. El uso de la reivindicación 9 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 9, en el que la formulación es para infusión a una presión en el intervalo de 101 kPa a 203 kPa.

11. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, en el que el periodo de espera preangioplastia está entre 1 hora y 108 horas.

12. El uso de la reivindicación 11 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 11, en el que el periodo de espera preangioplastia está entre 12 horas y 86 horas.

13. El uso de la reivindicación 12 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 12, en el que el periodo de espera preangioplastia es de 72 horas.

14. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, en el que el periodo de espera de exposición a enzima colagenasa es de 20 minutos a 100 minutos.

15. El uso de la reivindicación 14 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 14, en el que el periodo de espera de exposición a enzima colagenasa es de 50 minutos a 80 minutos.

16. El uso de la reivindicación 15 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 15, en el que el periodo de espera de exposición a enzima colagenasa es de 60 minutos.

17. El uso de la reivindicación 1 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 2, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de formulación comprend.

5. 2000 µg de colagenasa de tipo IA.

18. El uso de la reivindicación 17 o la formulación que contiene enzima colagenasa para uso según la reivindicación 17, en el que la formulación comprende una dosificación de 100 a 500 µg/ml de colagenasa de tipo IA.