Uso de amidas de sulfadimidina para el tratamiento de enfermedades intestinales en ciencia veterinaria.

Una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina.

Uso de amidas de sulfadimidina para el tratamiento de enfermedades intestinales en ciencia veterinaria La invención se refiere a un tratamiento de enfermedades del tracto digestivo de animales, Incluidos seres humanos, usando un compuesto que es una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina y medicamentos y preparaciones de alimentos y bebidas que comprenden el compuesto.

En las granjas de animales se conocen diversas enfermedades causadas por bacterias, parásitos o infecciones mixtas. Las enfermedades son más frecuentes y graves en condiciones en las que los animales están estresados, entre las cuales se encuentran la elevada densidad de los animales, las elevadas tasas de reproducción, las deficiencias de la alimentación, humedad o temperatura elevadas. Dado que en la cría intensiva las enfermedades se transmiten con facilidad entre los animales, causan elevadas pérdidas económicas para los granjeros.

Se conocen diversos tratamientos antibióticos y quimioterapias y se usan mucho en función del tipo y la edad de los animales, las condiciones de crianza y las provisiones nacionales para la cría. El uso de estas sustancias produce muchos problemas, entre los que se encuentran los efectos secundarios para los animales y los consumidores, la acumulación de las sustancias en carne, leche y huevos, el desarrollo de resistencias de microorganismos y los elevados costes de muchos tratamientos. El problema subyacente a la invención es, por tanto, proporcionar un tratamiento eficaz de diversas enfermedades en animales causadas por bacterias o parásitos. Preferentemente, el tratamiento deberá estar disponible fácilmente y ser aplicable, no producir efectos secundarios indeseables y deberán afectar a la carne o los huevos de los animales lo menos posible.

El documento US-A-3.395.141 divulga la preparación de sulfametazina y acetilsulfametnezina. La pureza y el rendimiento de la sulfametazina o la acetil sulfametazina de la reacción de sulfaguanidina o acetilsulfaguanidina y 2, 4-pentanodiona (acetilacetona) se mejoran haciendo reaccionar en una solución tamponada ácida acuosa (pH 3, 0 a 6, 0) con la betadicetona en exceso y aproximadamente al punto de ebullición. Se puede usar una cadena más larga de dicetona para corresponder otras 2-p-amino-bencenosulfonamido-4, 6-dialquilpirimidinas. La sulfametazina y la acetilsulfametazina son especialidades farmacéuticas. La sulfametazina se prescribe con frecuencia para el tratamiento de infecciones y la acetilsulfametazina se hidroliza fácilmente en sulfametazina.

El documento WO-A1-03/008387 se refiere a compuestos de formula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4 yR5 son, de forma independiente uno de otro, un grupo alquilo o alcoxi lineal o ramificado con de 1 a 4 átomos de carbono, o un halógeno; X es H, una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, -OH u =O; Z es H, acetilo, -CH2-Ph-O-CF3 o CH2-Ph-CF3, Y es una estructura de anillo opcionalmente unida a la formula (I) con una cadena de alquilo que tiene uno o dos átomos de carbono. La presente invención se refiere además al uso de dichos compuestos para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por el alfa-2B-adrenoceptor en un mamífero.

El estado específico de la técnica, problemas y requisitos, de ejemplo para la cría de aves de corral, conejos, ganado ovino, cerdos y ganado bovino, se trata con detalle en las subsecciones siguientes de la descripción.

Sorprendentemente, el problema se resuelve mediante los compuestos y preparaciones médicas, alimentarias y líquidas, usos y procedimientos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22.

Son objeto de la invención compuestos y preparaciones médicas para el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo de animales, incluidos seres humanos, que comprenden una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina, siendo la amida, en particular, esencialmente no absorbible en el intestino. Dado que estos compuestos no son absorbibles, es posible obtener concentraciones elevadas de ellos en el tracto intestinal sin concentraciones sanguíneas altas de forma simultánea y, en consecuencia, sin efectos tóxicos. Las composiciones para medicamentos, alimentos y bebidas de la invención son, preferentemente, para uso veterinario.

Es objeto de la invención también una preparación alimentaria para animales que comprende una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina, en la que la amida es esencialmente no absorbible en el intestino, en la que la amida está mezclada con el alimento. Se prefieren las preparaciones alimentarias en las que la amida está comprendida en cantidades de 0, 1 a 2 g/kg, más preferentemente de 0, 5 -1 g/kg de alimento.

Es objeto de la invención también una preparación de bebida para animales que comprende una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina, siendo la amida esencialmente no absorbible en el intestino. Preferentemente, la bebida es un sucedáneo de la leche.

La sulfadimidina también se conoce por otros diversos nombres, entre ellos sulfametazina y 2- (4aminobencenesulfonamido) -4, 6-dimetilpirimidina. Como se usa en el presente documento, una “amida de sulfadimidina” es un compuesto en el que la sulfadimidina está unida a un ácido a través de un enlace amida. Específicamente, el ácido está unido al único grupo amino de la sulfadimidina mediante un enlace amida. Por tanto, los compuestos de la invención consisten en un radical sulfadimidina (resto) y un radical carboxiacilo (resto) unidos mediante el enlace amida. Ambos restos podrían derivarse. Como se usa a lo largo de la solicitud, el radical carboxiacilo se denomina reemplazando el terminal “-ico" en el nombre del ácido por la terminación "-ilo" como, por

ejemplo, los radicales succinilo, oxalilo, malonilo, ftalilo, maleílo, adipilo, glutarilo, aspartilo, tartarilo, fumarilo, mesaconilo y citrilo carboxiacilo y similares, derivados respectivamente de los ácidos succínico, oxálico, malónico, ftálico, maleico, adípico, glutámico, aspártico, tartárico, fumárico, mesacónico y cítrico, y similares.

Preferentemente, el compuesto está comprendido en concentraciones de 0, 05 a 1 g/l, más preferentemente de 0, 25 a 0, 55 g/l.

Es objeto de la invención también el uso de una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina para la preparación de un medicamento contra enfermedades del tracto digestivo en animales, en el que la amida es esencialmente no absorbible en el intestino.

De acuerdo con la invención, el compuesto es la amida de un ácido dicarboxílico. Especialmente preferida es la amida de ácido maleico de sulfadimidina (SMAA) .

En realizaciones preferidas de la invención, los compuestos son esencialmente solubles o esencialmente insolubles en agua. Si la amida es la amida de ácido maleico (SMAA) , la amida comprende un grupo carboxílico. El ácido libre de SMAA es esencialmente insoluble en agua, mientras que la sal de sodio es esencialmente soluble. Los ácidos libres del compuesto de la invención son compuestos esencialmente insolubles en agua y eléctricamente neutros, que se convierten en solubles en agua cuando el grupo de carboxilo libre u otros grupos en el compuesto se convierten en la forma carboxilato mediante la adición de una cantidad equivalente de una base adecuada, por ejemplo un álcali o hidróxido amónico o amina o alcanolamina.

Especialmente, las sulfadimidinas en las que el radical carboxiacilo es alifático y contiene cuatro átomos de carbono en la cadena alifática son eficaces contra enfermedades intestinales.

En los compuestos de la invención, la sulfadimidina puede estar sustituida por un derivado de sulfadimidina. En los derivados, la sulfadimidina podría estar alterada en el grupo carboxiacilo, el grupo sulfanililo o la aminopirimidina. En los derivados, uno o ambos anillos aromáticos de la sulfadimidina podrían estar modificados, preferentemente con un grupo metilo, etilo, propilo, amino, flúor, cloro o bromo. No obstante, el derivado de sulfadimidina se selecciona de un modo tal que el compuesto es esencialmente no absorbible en el intestino. Además, el compuesto debería tener, preferentemente, una actividad terapéutica no menor que la de un compuesto comparable con sulfadimidina, y al menos un 10 %, más preferentemente 20 o 50 % de esta actividad.

El resto carboxiacilo deriva, preferentemente, de un ácido policarboxílico, más preferentemente un ácido dicarboxílico. En una realización preferida de la invención, el compuesto comprende una cadena lateral alifática como el resto carboxiacilo. Preferentemente, la cadena lateral alifática consta de 3 a 8,... [Seguir leyendo]

1. Una amida de ácido dicarboxílico de sulfadimidina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto esencialmente no absorbible en el intestino.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido dicarboxílico se selecciona del grupo constituido por ácido oxálico, malónico, succínico, glutámico, adípico, fumárico, maleico, málico, aspártico, citromaleico, pirotartárico, etilsuccínico, cetosuccínico, citracónico, mesacónico y tartárico, y sus derivados sustituidos.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el compuesto una sal hidrosoluble.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una amida de un derivado de sulfadimidina.

6. Una preparación médica para el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo de animales que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. La preparación médica de la reivindicación 6 que comprende al menos otro antibiótico y/o agente quimioterapéutico.

8. La preparación médica de la reivindicación 7, en la que el otro antibiótico o agente quimioterapéutico se selecciona del grupo constituido por clorotetraciclina, oxitetraciclina, colistina, tetraciclina, tilosina, gentamicina o neomicina.

9. Las preparaciones médicas de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o soluciones.

10. Una preparación alimentaria para animales que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. La preparación alimentaria de la reivindicación 10, en la que el compuesto está comprendido en cantidades de 0, 1 a 2, preferentemente 0, 5 – 1 g/kg de pienso.

12. Una preparación de bebida para animales que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

13. La preparación de bebida de la reivindicación 12, en la que el compuesto está comprendido en concentraciones de 0, 05 a 1, preferentemente de 0, 25 a 0, 55 g/l.

14. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento contra enfermedades del tracto digestivo en animales.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que la absorción del compuesto en el intestino es menor de 0, 005 %, preferentemente menor de 0, 001 %.

16. El uso de la reivindicación 14 o 15, en el que las enfermedades se deben a, o están asociadas con, la infección del tracto digestivo por parásitos y/o bacterias.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en el que las enfermedades son coccidiosis intestinal, síndrome digestivo, enterotoxemia (enfermedad de sobreingesta) , disentería, colibacilosis entérica (diarrea acuosa) , una infección por Salmonella, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus y/o Proteus y/o enfermedades causadas por infección con Coccidia, Eimeria y/o Clostidium perfingens.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que los animales son cerdos, conejos, aves de corral, especialmente pollo, pavo, y/o rumiantes, especialmente ganado bovino y ovino.

19. Un procedimiento para obtener una preparación médica de la reivindicación 6 o una preparación de bebida de la reivindicación 12, que comprende la etapa de disolución del compuesto en agua o un sucedáneo de la leche.

20. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas de

- añadir un anhídrido de un ácido dicarboxílico a una solución calentada de sulfadimidina o un derivado de sulfadimidina y un disolvente. -agitar y enfriar, -precipitar el compuesto mediante la adición de agua -filtrar opcionalmente y recristalizar el compuesto.