Uso de agentes biológicos parasitarios para la prevención y el control de la enfermedad inflamatoria intestinal.

El uso de una preparación de parásitos helmínticos preparada a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris,

en la elaboración de un medicamento para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria de los intestinos, en dondela preparación de parásitos helmínticos se selecciona del grupo que consiste en un parásito, un extracto deparásitos, huevos de parásitos, extracto de huevos de parásitos, larvas de parásitos, extracto de larvas de parásitos,cercarias de parásitos y extracto de cercarias de parásitos.

Uso de agentes biológicos parasitarios para la prevención y el control de la enfermedad inflamatoria intestinal

Campo de la invención La presente invención se refiere a la prevención y/o el tratamiento de una afección o enfermedad en un individuo resultante de una respuesta inmunitaria excesiva.

Antecedentes de la invención Los parásitos son entidades vivas que habitan en otras criaturas durante alguna parte de sus ciclos vitales, extrayendo la nutrición del hospedante. Los parásitos que habitan en los intestinos tienen una interacción compleja con el sistema inmunitario de las mucosas. Pueden establecer una relación tranquila con las defensas mucosas para sobrevivir.

Los helmintos son parásitos multicelulares elaborados con ciclos vitales y desarrollos complejos. Los nemátodos (nematelmintos no segmentados) y los platelmintos son los dos grupos de helmintos que colonizan los intestinos humanos. Tal vez más de un tercio de la población mundial actualmente aloja uno o más de estos organismos. El índice de exposición de por vida, no obstante, es realmente mucho mayor. La prevalencia de los helmintos es la más alta en climas cálidos y en poblaciones sujetas a multitudes, mala higiene y suministro alimentario impuro. La enfermedad inflamatoria de los intestinos (IBD) , la artritis reumatoidea y las enfermedades autoinmunitarias son enfermedades excepcionales en estas mismas regiones.

Los nemátodos que frecuentemente habitan el intestino humano son Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis (oxiuro) , Trichuris trichiura (tricocéfalo) , Ancylostoma duodenale y Necator americanus (anquilostoma) , y Strongyloides stercoralis. Trichinella spiralis infesta el intestino delgado en poco tiempo.

Los platelmintos incluyen tremátodos y céstodos. Los tremátodos adultos más frecuentes que residen en los intestinos humanos son las especies Fasciolopsis, Echinostoma y Heterophyes. Aquellos que viven en el sistema biliar incluyen Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini y felineus, y Fasciola hepatica. El Schistosoma habita en el sistema venoso, pero varias especies afectan crónicamente el intestino por el pasaje de huevos a través de la pared intestinal. Los céstodos adultos que comúnmente infectan a seres humanos son las especies Diphyllobothrium (tenia de los peces) , Taenia saginata (tenia de la carne vacuna) , Taenia solium (tenia porcina) y Hymenolepsis nana (tenia enana) .

El hospedante adquiere diversas especies helmínticas a través del contacto con la suciedad, alimentos o agua contaminada con la forma infectiva del parásito. Los niños más frecuentemente alojan helmintosis debido a su contacto íntimo con suciedad y prácticas de higiene subóptimas. Los helmintos incitan una respuesta intestinal de Th2, que puede causar la expulsión del gusano o limitar la magnitud de la infección. La mayoría de los niños que viven en países no industrializados tienen estos parásitos. Muchas especies helmínticas sobreviven durante años dentro del intestino, el árbol biliar o las venas mesentéricas produciendo miles de huevos diarios. Por lo tanto, comenzando en la infancia, estos parásitos y/o sus huevos liberan moléculas que bañan la superficie mucosa del intestino durante años, incitando la inflamación de tipo Th2. La desrregulación del sistema inmunitario que conduce a una respuesta de Th1 excesiva puede causar varias enfermedades humanas.

Algunas enfermedades debidas a respuestas de Th1 dominantes incluyen IBD, artritis reumatoidea, sarcoidosis, esclerosis múltiple y diabetes mellitus insulino-dependiente.

La IBD es más frecuente en climas templados. Se desconoce qué causa las diferencias geográficas. Las observaciones indican una exposición ambiental exclusiva de países templados, y que las sociedades altamente industrializadas están predispuestas al desarrollo de IBD. Una explicación alternativa es que no resulta saludable criarse en un ambiente “excesivamente limpio”. Se propone aquí que el factor ambiental principal que predispone a la IBD es una menor exposición durante la infancia a helmintos intestinales, que promueven la inflamación de tipo Th2.

La frecuencia de CD ha aumentado en gran medida en los últimos 40 años. Su mayor prevalencia tiene lugar en regiones templadas que están altamente industrializadas. Esto parece indicar que existe algún factor ambiental crítico para el cambio en la frecuencia. Además, la colitis ulcerosa es poco frecuente en los países en vías de desarrollo. Se propone de acuerdo con la invención que la ausencia de exposición a helmintosis intestinales en la infancia es un factor ambiental importante que favorece el desarrollo de CD y tal vez de colitis ulcerosa (UC) .

Las personas de países industrializados viven en ambientes cada vez más higiénicos y adquieren helmintos cada vez con menor frecuencia. La reducción en la frecuencia de las helmintosis parece estar correlacionada con la prevalencia cada vez mayor de CD. Un caso puntual es el remarcado incremento en la frecuencia de CD en asiáticos y africanos jóvenes que residen en Israel por más de 10 años. Además, la frecuencia de la infestación helmíntica difiere entre israelíes judíos y árabes. En 1969, los exámenes de heces de pacientes hospitalizados en el este de Jerusalén predominante de árabes contenían huevos helmínticos más del 60% de las veces. La frecuencia en el este de Jerusalén predominante de israelíes fue del 10% o menos.

Por ende, es posible que al no adquirir helmintos y experimentar la condición Th2 mucosal se predisponga a CD y UC. Existe la necesidad de combatir CD y UC mediante re-colonización del tubo digestivo con estos organismos que pueden proporcionar protección.

Un objeto de la invención es prevenir o tratar IBD en un individuo.

Es un objeto de la presente invención dar a conocer una composición farmacéutica que comprende un parásito helmíntico preparado a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención y/o el tratamiento de IBD.

Es otro objeto de la presente invención dar a conocer una preparación de parásitos helmínticos libre de patógenos preparada a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención y/o el tratamiento de IBD.

El documento WO 96/29082 describe el uso de una preparación de parásitos que consiste en T muris y T suis, en el tratamiento de rechazo de aloinjertos en un paciente, particularmente supervivencia a aloinjerto de riñón (resumen) . El documento W093/23063 describe una composición que comprende el factor inhibidor de neutrófilos en el tratamiento de respuestas inflamatorias no deseadas (resumen) . Este factor se aísla de anquilostomas (hookworms) , que son dos formas de anquilostoma duodenal y Necator americanus.

Compendio de la invención Esta invención presenta el uso de una preparación de parásitos helmínticos preparada a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris en un método para prevenir o tratar IBD en un individuo, administrando una cantidad eficaz de una preparación de parásitos helmínticos para reducir la respuesta inmunitaria excesiva en el individuo.

La invención abarca el uso de una preparación de parásitos helmínticos preparada a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris en un método para tratar la respuesta inmunitaria excesiva en IBD, lo que incluye una respuesta de Th1 aberrante/potenciada, que comprende administrar una preparación de parásitos helmínticos en una cantidad suficiente para reducir reduce la respuesta inmunitaria excesiva.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión “preparación de parásitos helmínticos” se refiere a uno cualquiera de un parásito entero, un extracto de parásitos, huevos de parásitos, extracto de huevos de parásitos, larvas de parásitos, extracto de larvas de parásitos, cercarias de parásitos y extracto de cercarias de parásitos.

Los parásitos helmínticos se seleccionan del grupo que consiste en Trichuris muris y Trichuris suis.

La invención abarca prevenir o tratar IBD en un individuo, lo cual comprende administrar una preparación de parásitos helmínticos preparada a partir del parásito Trichuris suis o Trichuris muris en una cantidad suficiente para prevenir o tratar IBD en un individuo.

La cantidad de “dosis eficaz” de la preparación de parásitos helmínticos depende de la causa específica de la respuesta inmunitaria excesiva o aberrante, y se hace referencia detallada a esto en lo sucesivo.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión respuesta inmunitaria “excesiva” o “aberrante”... [Seguir leyendo]

1. El uso de una preparación de parasitos helminticos preparada a partir del parasito Trichuris suis o Trichuris muris, en la elaboración de un medicamento para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria de los intestinos, en donde la preparación de parasitos helminticos se selecciona del grupo que consiste en un parasito, un extracto de parasitos, huevos de parasitos, extracto de huevos de parasitos, larvas de parasitos, extracto de larvas de parasitos, cercarias de parasitos y extracto de cercarias de parasitos.

2. Una preparación de parasitos helminticos preparada a partir del parasito Trichuris suis o Trichuris muris para uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedad inflamatoria de los intestinos, en donde la preparación de parasitos helminticos se selecciona del grupo que consiste en un parasito, un extracto de parasitos, huevos de parasitos, extracto de huevos de parasitos, larvas de parasitos, extracto de larvas de parasitos, cercarias de parasitos y extracto de cercarias de parasitos.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la preparación de parasitos helminticos para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha preparación de parasitos helminticos esta libre de patógenos.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la preparación de parasitos helminticos de acuerdo con la reivindicación 15 2, en donde dicha preparación es adecuada para administración oral.

CONCENTRACIÓN DE IFNy, IL-4 Y IL-5 EN SOBRENADANTES DE CÉLULAS ESPLÉNICAS DE RATONES INFECTADOS CON M. avium, S. mansoni O AMBOS ORGANISMOS. LOS ESPLENOCITOS (4X105/POCILLO) SE CULTIVARON IN VITRO DURANTE 48 H A 37º C EN 200 µL DE MEDIO EN PRESENCIA O AUSENCIA DECONCENTRACIONES ÓPTIMAS DE PPD O ANTÍGENO DE HUEVO DE ESQUISTOSOMA SOLUBLE (SEA) . LASEGREGACIÓN DE CITOCINAS SE CUANTIFICÓ POR ELISA.

CONCENTRACIÓN DE IFNy, IL-4 EN SOBRENADANTES DE CÉLULAS DE GRANULOMA DE RATONES INFECTADOS CON M. avium, S. mansoni O AMBOS ORGANISMOS. LAS CÉLULAS DE GRANULOMA (4X105/POCILLO) EN 200 µL DE MEDIO SE CULTIVARON IN VITRO A 37º C DURANTE 48 H EN PRESENCIA O AUSENCIA DE LA CONCENTRACIÓN ÓPTIMA DE PPD O ANTÍGENO DE HUEVO DE ESQUISTOSOMA SOLUBLE (SEA) . LA SEGREGACIÓN DE CITOCINAS SE CUANTIFICÓ POR ELISA.

NIVELES DE lgG1, IgE E lgG2a EN SUERO EN RATONES INFECTADOS CON M. avium, S. mansoni O AMBOS (CONCURRENTE) COMO SE DESCRIBIÓ ANTERIORMENTE. LA CONCENTRACIÓN DE INMUNOGLOBULINASE DETERMINÓ POR ELISA.

IL-4 PUEDE CURAR A RATONES DE UNA INFECCIÓN CRÓNICA POR H. polygyrus. LOS RATONES RECIBIERON TRES INYECCIONES DE UN COMPLEJO DE IL-4 COMENZANDO 12 DÍAS ANTES DE SER SACRIFICADOS. LOS DATOS SON LOS ERRORES ESTÁNDAR DE LA MEDIA DE MÚLTIPLES DETERMINACIONES.