Galio que inhibe la formación de biopelículas.

Un dispositivo, o la superficie de un dispositivo, revestido o impregnado,

con una composición que contiene galioa una concentración suficiente para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelículas sobre dichodispositivo o superficie del dispositivo.

Galio que inhibe la formación de biopelículas Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención se refiere, en líneas generales, al campo de la medicina y de la industria. Más particularmente, se refiere a una composición que contiene galio para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelículas e infecciones originadas por las mismas.

2. Descripción de la técnica relacionada La contaminación bacteriana de dispositivos médicos normalmente se produce debido a la formación de biopelículas lo que conduce a infecciones tales como infecciones nosocomiales. La neumonía nosocomial es la segunda infección nosocomial más común y está asociada con una mortalidad y morbilidad de las más altas que pueden atribuirse. Por ejemplo, a partir del uso de equipos de respiración mecánica, el riesgo de neumonía nosocomial ha aumentado drásticamente durante los últimos años (Official Statement, American Thoracic Society) . A menudo, las infecciones nosocomiales, especialmente las que implican a la corriente sanguínea o a los pulmones, causan la muerte.

Estudios de supervivencia de infecciones nosocomiales, basados en poblaciones, realizados en hospitales de los Estados Unidos, indican un índice o una frecuencia de ataque del 5 % de 5 infecciones por 1.000 pacientes al día (Wenzel y col., 2001) . El Sistema de Vigilancia y Control de Patógenos de Importancia Epidemiológica (SCOPE, por las siglas en inglés de Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance) de infecciones nosocomiales de la corriente sanguínea en hospitales de los Estados Unidos identificó un índice de mortalidad bruto del 27 %, con gran variación de patógenos. Cálculos de la base de datos de SCOPE, sobre infecciones nosocomiales de la corriente sanguínea, indican que un 70 % de estas infecciones se producen en pacientes con catéteres venosos centrales (Wenzel y col., 1999) . SCOPE ha identificado que el 49 % de todas las infecciones nosocomiales de la corriente sanguínea se producen en unidades de cuidados intensivos en las que a menudo los pacientes tienen un sistema inmunitario debilitado y usan frecuentemente respiradores artificiales y/o catéteres en los que a menudo se forman biopelículas.

La neumonía nosocomial también se produce normalmente debido al uso de tubos endotraqueales que son vehículos habituales de colonización/contaminación bacteriana que conducen a la formación del crecimiento de biopelículas. El tubo endotraqueal pone en contacto el medio orofaríngeo con el espacio broncoalveolar estéril, aumentando significativamente el riesgo de neumonía nosocomial. La formación de biopelículas en el interior de los tubos endotraqueales desempeña un papel en la iniciación de neumonía asociada con respiradores artificiales y puede seleccionar resistencia a antibióticos entre especies bacterianas produciendo dichas infecciones (Sottile y col., 1986; Inglis y col., 1989; Adair y col., 1993; Koerner y col., 1998; Gorman y col., 2001; Adair y col., 1999) .

Los catéteres vasculares contribuyen principalmente a la producción de infecciones nosocomiales de la corriente sanguínea. Se calcula que, anualmente, en los Estados Unidos, se producen aproximadamente 400.000 infecciones de la corriente sanguínea relacionadas con catéteres vasculares (CRBSI, por las siglas en inglés Catheter-Related Bloodstream Infections) (Raad, 1998) . Otras causas frecuentes de infecciones nosocomiales son las infecciones del tracto urinario (ITU) , que constituyen el 34 % de todas las infecciones nosocomiales (Klempner y col., 1998) . Las ITU nosocomiales están normalmente asociadas con contaminación de catéteres urinarios.

Adicionalmente, las infecciones nosocomiales debidas a la formación del crecimiento de biopelículas son complicaciones habituales de procedimientos quirúrgicos, particularmente en pacientes con cáncer e inmunocomprometidos con tejido debilitado e inmunidad disminuida. Las infecciones de heridas quirúrgicas constituyen el 17 % de todas las infecciones nosocomiales (Platt y Bucknall, 1988) . Muchas infecciones de heridas quirúrgicas están asociadas con la contaminación bacteriana de suturas.

Se han utilizado antibióticos y antisépticos para revestir/impregnar dispositivos sobre los cuales pueden crecer bacterias y formar biopelículas, lo que conduce a infecciones tales como infecciones nosocomiales. Sin embargo, aunque estas infecciones pueden controlarse durante muchos años con antibióticos, finalmente las bacterias (por ejemplo, P. aeruginosa) forman una película que es resistente al tratamiento con antibióticos haciendo, por lo tanto, que estos agentes terapéuticos sean ineficaces. La durabilidad de los antisépticos existentes en el control de la formación de biopelículas también se ha limitado.

Diversos estudios han examinado el efecto de diversos tipos de tratamiento antimicrobiano en el control de la formación de biopelículas sobre dispositivos. Por ejemplo, el uso de clorhexidina/sulfadiazina de plata impregnando la superficie de catéteres vasculares dio como resultado una actividad limitada contra bacilos gram negativos, tales como Pseudomonas. Catéteres impregnados con minociclina y rifampicina fueron algo eficaces en la prevención de colonización bacteriana (Darouiche y col., 1999) . Anwar y col. (1992) demostraron que el tratamiento con niveles de tobramicina muy superiores a la MIC (concentración inhibitoria mínima) reducía los recuentos celulares de las

biopelículas de P. aeruginosa aproximadamente 2 logaritmos, mientras que la misma dosificación proporcionó una disminución >8-log en células planctónicas de este organismo. La adición de metabisulfito sódico a una descarga de heparina-dextrosa eliminó la colonización microbiana de catéteres auriculares (Freeman y Gold (1985) . Se observó que, catéteres revestidos con un tensioactivo catiónico (cloruro de tridodecilmetilamonio) , que a su vez se usaba para unir cefalosporina a la superficie, eran menos susceptibles a contaminación y desarrollo de biopelículas en comparación con catéteres no tratados (Kamal y col., 1991) . Flowers y col. (1989) encontraron que un manguito de fijación subcutánea, que contenía iones de plata insertados después de aplicación local de pomada poliantibiótica, confería un efecto protector en catéteres, dando como resultado índices de contaminación más bajos. Maki (1994) sugirió diversas maneras para controlar biopelículas en catéteres venosos centrales, incluyendo el uso de técnicas asépticas durante el implante, usando antibióticos tópicos, minimizando la duración de la cateterización, usando un filtro en línea para fluidos intravenosos, creando una barrera mecánica para impedir la entrada de organismos incorporando al catéter un manguito implantando quirúrgicamente, revistiendo el lumen interno del catéter con un agente antimicrobiano y eliminando el dispositivo contaminado.

Los antisépticos usados en aplicaciones industriales también han fracasado impidiendo la formación del crecimiento de biopelículas de organismos bacterianos. Por ejemplo, se atribuyeron problemas de contaminación de agua industrial y de salud pública, debidos a un brote de peritonitis por P. aeruginosa, a una solución contaminada de poloxámero-yodo, un desinfectante usado para tratar catéteres peritoneales. Se observó que P. aeruginosa contaminaba los conductos de distribución y filtros de agua usados en las plantas que fabricaban soluciones de yodo. Una vez que el organismo había madurado en una biopelícula, se volvía resistente a la actividad biocida de la solución yodofor. Por tanto, la formación del crecimiento de biopelículas produce problemas mecánicos en situaciones industriales que, en algunos casos, puede conducir a infecciones en seres humanos.

Anteriormente se han desarrollado otros procedimientos para inhibir la formación de biopelículas en situaciones médicas e industriales usando quelantes metálicos (US 20058014328611) . Estos procedimientos han desvelado el uso de quelantes de pequeña molécula, es decir, EDTA, EGTA, deferoxamina, ácido dietilentriamina pentaacético y etidronato para la inhibición de biopelículas. La Patente de Estados Unidos 6.267.979 desvela el uso de quelantes metálicos en combinación con composiciones antifúngicas o antibióticas para impedirla biocontaminación en el tratamiento del agua, elaboración de pasta y papel y en inundaciones de agua en campos petrolíferos. La patente de Estados Unidos 6.086.921 desvela el uso de compuestos que contienen tiol en combinación con metales pesados como biocidas; y la Patente de Estados Unidos 5.688.516 desvela el uso de agentes antimicrobianos no glucopeptídicos en combinación con agentes quelantes metálicos divalentes para su uso... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo, o la superficie de un dispositivo, revestido o impregnado, con una composición que contiene galio a una concentración suficiente para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelículas sobre dicho dispositivo o superficie del dispositivo.

2. El dispositivo o la superficie del mismo de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo es un dispositivo médico, en el que, en particular, dicho dispositivo médico es un dispositivo médico permanente, preferentemente, un catéter, más preferentemente (i) un catéter vascular, tal como (a) un catéter del sistema nervioso central, por ejemplo, una derivación intraventricular, (b) una línea arterial, (c) un catéter de la arteria pulmonar, (d) un catéter central de inserción periférica (CCIP) o (e) un catéter intermedio, (ii) un catéter epidural, (iii) un catéter peritoneal o (iv) un catéter urinario.

3. El dispositivo o la superficie del mismo de la reivindicación 2, en el que dicho dispositivo médico es (a) un dispositivo ortopédico, (b) un dispositivo protésico, (c) un dispositivo endotraqueal, (d) una endoprótesis, en particular una endoprótesis vascular, una endoprótesis biliar o una endoprótesis urinaria, (e) una cánula, (f) un marcapasos, (g) un implante médico, (h) una lentilla óptica tal como una lentilla de contacto, (i) una lentilla ocular o

(k) un dispositivo quirúrgico.

4. El dispositivo o la superficie del mismo de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo es (a) un dispositivo dental, tal como un implante dental, (b) un respirador artificial, (c) un inhalador, (d) un tubo de drenaje, (e) un dispositivo o un recipiente distribuidor de fluidos biológicos, tal como una jeringa precargada, una bolsa, un frasco o una ampolla de perfusión intravenosa (IV) o (f) un dispositivo distribuidor de fármaco tal como un parche, en particular un dispositivo, un sistema, una composición, un apósito o una tirita que contenga fármaco.

5. El dispositivo o la superficie del mismo de la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende un dispositivo codificado tal como una microplaca de ordenador.

6. El dispositivo o la superficie del mismo de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo es un dispositivo industrial tal como (a) un dispositivo de tratamiento de alimentos, (b) un dispositivo de recogida de alimentos, (c) un colector de agua, tal como una piscina, una bañera, una fuente, un filtro, un depósito, un pozo, una botella o un jacuzzi, (d) un dispositivo de tratamiento de agua, (e) un dispositivo de enfriamiento de agua, (f) un dispositivo de chorro de inyección de agua, (g) un dispositivo de fabricación de papel y pasta o (h) un sistema o aparato de distribución de agua.

7. Un procedimiento para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelículas o para destruir una biopelícula establecida en un dispositivo o una superficie tal como una superficie del dispositivo, comprendiendo el procedimiento la etapa de impregnar o revestir dicho dispositivo o superficie con una composición que contiene galio a una concentración suficiente para impedir o inhibir la formación del crecimiento de la biopelícula o para destruir la biopelícula establecida en dicho dispositivo o superficie.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la etapa de impregnación o revestimiento comprende la etapa de (a) sumergir el dispositivo o la superficie en dicha composición que contiene galio y, opcionalmente, la etapa de (b) secar el dispositivo o la superficie o (c) aclarar el exceso de composición del dispositivo o de la superficie.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la biopelícula es una biopelícula bacteriana, en particular en el que la biopelícula bacteriana es una biopelícula producida por una especie de Pseudomonas tal como P. aeruginosa.

10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el dispositivo es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

11. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la superficie es una encimera, una superficie de una mesa, un suelo, una tabla para cortar, una pared o un tejado.

12. Uso de una composición que contiene galio para inhibir o impedir el crecimiento de una biopelícula o para destruir una biopelícula establecida.

13. Uso de una composición que contiene galio en la fabricación de un producto farmacéutico para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelícula o para destruir una biopelícula establecida dentro o sobre un sujeto.

14. Uso de la reivindicación 13, en la que la formación del crecimiento de biopelícula es la formación del crecimiento de biopelícula bacteriana, en la que, en particular, la formación del crecimiento de biopelícula bacteriana lo provoca una especie de Pseudomonas tal como P. aeruginosa.

15. Uso de la reivindicación 13, en la que la formación del crecimiento de biopelícula está provocado por hongos, levaduras o protozoos.

16. Uso de la reivindicación 13, en la que la biopelícula establecida está en el pulmón y está provocada por una infección pulmonar tal como una fibrosis cística.

17. Uso de la reivindicación 13, en la que el producto farmacéutico es para impedir o inhibir la formación del crecimiento de biopelícula en heridas por quemadura.

18. Uso de la reivindicación 13, en la que el producto farmacéutico se formula para la administración sistémica o tópica o para la administración por aerosol.