Procedimiento para la preparación de un comprimido que contiene clorhidrato de donepezilo en forma amorfa.

Procedimiento para la preparación de un comprimido que contiene el clorhidrato de donepezilo en formaamorfa,

en donde el procedimiento comprende las etapas de comprimir una masa de comprimido que comprende ungranulado, en donde el granulado contiene un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada,en donde el clorhidrato de donepezilo cristalino y deshidratado tiene un contenido en agua residual de 3-7% en peso,y en donde el granulado se obtiene por granulación en húmedo.

Procedimiento para la preparación de un comprimido que contiene clorhidrato de donepezilo en forma amoría La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un comprimido para el tratamiento de la demencia o la enfermedad de Alzheimer, que contiene la sal de hidrocloruro de donepezilo en forma amoría. El clorhidrato de donepezilo es un principio activo para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Alzheimer. El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que, bajo el nombre Aricept®, se comercializa en forma de comprimidos recubiertos de 5 mg o 10 mg.

El documento de patente europea EP 0 296 560 describe en el ejemplo 4, por primera vez la preparación clorhidrato de donepezilo. El clorhidrato de donepezilo muestra un pronunciado polimorfismo. Así, el documento WO 97/46527 describe cinco formas cristalinas diferentes de clorhidrato de donepezilo, es decir, las formas polimórficas I-V. Los polimorfos I y IV son hidratos cristalinos y tienen un contenido en agua de aproximadamente 5%-6%, o aproximadamente 11%-12%. Los polimorfos II, III y V, sin embargo, no son hidratos. El documento WO 97/46527 describe en los ejemplos, que la forma polimórfica I del clorhidrato de donepezilo se puede convertir por secado a presión reducida, en su forma polimórfica II, o por secado a presión atmosférica, se puede convertir en su forma polimórfica III. Además, en los ejemplos se describe la conversión de clorhidrato de donepezilo amorfo en la forma polimórfica II o IV, la conversión de la forma II a la forma IV y la conversión de la forma IV en la forma V.

El documento WO 2004/087660 da a conocer un procedimiento para preparar clorhidrato de donepezilo amorfo, en donde el clorhidrato de donepezilo se disuelve en una mezcla de disolvente alcohólico y un disolvente clorado, tal como diclorometano o cloroformo, y después se elimina el disolvente, por ejemplo, mediante liofilización, destilación a presión reducida, secado por pulverización, etc.

El documento WO 2004/092137 describe las formas cristalinas H1 y H2, así como un monohidrato y sesquihidrato de clorhidrato de donepezilo.

El documento DE 10 2005 060 377 describe el procedimiento para preparar un comprimido que contiene el clorhidrato de donepezilo en la forma cristalina I, mezclando el clorhidrato de donepezilo en la forma cristalina I con aditivos y sometiendo a compresión directa.

En el caso de un polimorfismo pronunciado, es importante que en la composición farmacéutica, con la que se administra el clorhidrato de donepezilo al paciente, el principio activo esté contenido en una única forma cristalina, también después del almacenamiento, para garantizar una actividad terapéutica constante del principio activo. Se sabe que diferentes formas cristalinas del mismo principio activo, se diferencian, por ejemplo, en la solubilidad y la tasa de disolución, lo que puede afectar esencialmente a la tasa de absorción y la biodisponibilidad del principio activo. Para el clorhidrato de donepezilo, el requisito de estabilidad no se satisface fácilmente, ya que sus formas cristalinas polimórficas, tales como las descritas en el documento WO 97/46527, se pueden convertir entre sí fácilmente. Además, ya ligeras modificaciones del mismo proceso de cristalización pueden dar como resultado diferentes formas polimórficas de clorhidrato de donepezilo.

El uso de un material amorfo representa una buena solución para los problemas descritos anteriormente, en el caso de un principio activo con un polimorfismo pronunciado. El clorhidrato de donepezilo no cristalino o amorfo muestra tanto una buena solubilidad como una tasa de disolución rápida, de modo que está asegurada una buena biodisponibilidad.

Así, el documento EP-A-1378238 A describe composiciones farmacéuticas que contienen un clorhidrato de donepezilo en forma amoría. Los comprimidos que contienen clorhidrato de donepezilo en forma amoría, se obtuvieron mediante granulación en húmedo, disolviendo el clorhidrato de donepezilo primero en agua y la solución obtenida se granuló con una mezcla sólida de vehículos y aditivos. La granulación en húmedo mediante la disolución del clorhidrato de donepezilo en el líquido de la granulación, conduce de este modo a un granulado, en el que el principio activo está presente en forma amoría.

El documento WO 2004/000317 da a conocer la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de donepezilo amorfo, que se caracteriza porque el clorhidrato de donepezilo se prepara in situ por disolución o dispersión de donepezilo como una base libre en un disolvente farmacéuticamente aceptable y una solución de ácido clorhídrico, y se estabiliza por la adición de un inhibidor de la cristalización. En una realización alternativa, la preparación in situ de un clorhidrato de donepezilo amorfo se puede realizar en presencia de un inhibidor de la cristalización. Como inhibidores de la cristalización preferidos se mencionan los derivados de celulosa y polivinilpirrolidona, así como sus derivados.

El documento WO 2004/071486 da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de donepezilo en forma amoría. Se afirma que el clorhidrato de donepezilo amorfo, que se ha preparado por liofilización de una solución acuosa, es extremadamente higroscópico y tiende a absorber agua y humedad del aire, lo que afecta de forma significativamente negativa a la procesabilidad del material, especialmente en términos de sus propiedades de flujo y estabilidad física (por ejemplo, se puede producir una recristalización) . El documento WO 2004/071486 describe además, que la realización de una liofilización de una solución acuosa que contiene clorhidrato de donepe

zilo, conduce a un producto no higroscópico, estable química y físicamente, si la liofilización se realiza en presencia de un componente inactivo. Como componentes inactivos particularmente adecuados se puede indicar la lactosa, la polivinilpirrolidona y el polietilenglicol, así como mezclas de los mismos.

El documento WO 2005/065645 da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma amoría, en donde mediante la adición de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, se estabiliza y se conserva la forma amoría del principio activo en la formulación. Como vehículos poliméricos adecuados, se pueden mencionar, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli (alcohol vinílico) , polipropileno, poli (cloruro vinilo) , poli (acetato de vinilo) , polietilenglicol, etc. Un soporte polimérico particularmente preferido es la polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3, 0 millones, preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 450.000. Las composiciones descritas se pueden preparar mediante la combinación de donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el vehículo polimérico y un disolvente, tal como agua, preferiblemente de manera que se obtenga una solución que después de eliminar el disolvente, presente una dispersión sólida del principio activo en el vehículo polimérico.

El documento WO 2006/063025 da a conocer composiciones farmacéuticas físicamente estables que contienen donepezilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma amoría, en donde la estabilidad física significa que el principio activo amorfo en la composición, incluso después del almacenamiento, no está sometido a recristalización. Además, se describe la preparación de un clorhidrato de donepezilo amorfo, en particular en forma de polvo, que comprende la conversión de uno o varios de los polimorfos cristalinos conocidos del clorhidrato de donepezilo, disolviendo la sal en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, metanol y/o diclorometano, poniendo en contacto la solución resultante con un antidisolvente en un estado supercrítico o casi supercrítico, como por ejemplo CO2 supercrítico, de modo que el clorhidrato de donepezilo en forma amoría y en forma de partículas se extrae de la solución. También se da a conocer un método para preparar un clorhidrato de donepezilo amorfo en forma de partículas, en donde uno o varios polimorfos cristalinos de clorhidrato de donepezilo se someten a un proceso de secado por pulverización, en presencia de un excipiente estabilizante.

Los procedimientos conocidos de la técnica anterior para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de donepezilo en forma amoría, emplean clorhidrato de donepezilo amorfo como material de partida, ya sea en forma no estabilizada, o en forma estabilizada por adición de excipientes adecuados en caso de preparación... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un comprimido que contiene el clorhidrato de donepezilo en forma amoría, en donde el procedimiento comprende las etapas de comprimir una masa de comprimido que comprende un granulado, en donde el granulado contiene un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada,

en donde el clorhidrato de donepezilo cristalino y deshidratado tiene un contenido en agua residual de 3-7% en peso, y en donde el granulado se obtiene por granulación en húmedo.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada se selecciona entre las formas polimórficas II, II y V, o mezclas de las mismas.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la granulación en húmedo comprende las

etapas de: a) preparar una mezcla sólida que contiene un clorhidrato de donepezilo y excipientes farmacéuticamente aceptables,

b) granular la mezcla con un líquido de granulación acuoso, y c) secar el granulado húmedo obtenido en la etapa (b) , para obtener un granulado seco.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la mezcla sólida en la etapa (a) contiene un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el clorhidrato de donepezilo está en forma hidratada.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el clorhidrato de donepezilo en forma cristalina e hidratada se selecciona entre las formas polimórficas I y IV o mezclas de las mismas.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende las etapas de:

a) preparar una mezcla sólida que contiene el clorhidrato de donepezilo en la forma polimórfica I y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) granular la mezcla con un líquido de granulación acuoso, c) secar el granulado húmedo obtenido en la etapa (b) , en donde el granulado seco contiene el clorhidrato de done

pezilo en la forma polimórfica V, d) preparar una masa de comprimido que comprende el granulado de la etapa (c) , y e) comprimir la masa de comprimido para obtener un comprimido que contiene el clorhidrato de donepezilo en forma

amoría.

8. Uso de un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina e hidratada para la preparación de un granulado, en donde el granulado contiene un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada, y

en donde el clorhidrato de donepezilo cristalino y deshidratado tiene un contenido en agua residual de 3-7% en peso.

9. Granulado que comprende un clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada, en donde el clorhidrato de donepezilo cristalino y deshidratado tiene un contenido en agua residual de 3-7% en peso.

10. Granulado de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el clorhidrato de donepezilo en forma cristalina y deshidratada se selecciona entre las formas polimórficas II, III y V o mezclas de las mismas.