Tratamientos para trastornos neurológicos.

Un polipéptido para uso como un medicamento para tratar propriocepción deteriorada en un sujeto que presentapropriocepción deteriorada,

en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 %idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en donde el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejoque contiene GFRa3 y RET.

Tratamientos para trastornos neurológicos

Campo técnico

La invención se refiere a química de proteínas, biología molecular y neurobiología.

Antecedentes La neublastina, también conocida como artemina y enovina, es una proteína secretada homodimérica de 24 kDa que estimula el crecimiento y supervivencia de neuronas del sistema nervioso periférico y central (Baudet et al., 2000, Development, 127: 4335; Masure et al., 1999, Eur. J. Biochem., 266: 892; Rosenblad et al., 2000, Mol. Cell. Neurosci., 15 (2) : 199) . El ARNm de la neublastina se expresa predominantemente en el riñón y pulmón embrionarios y, en adultos, se expresa sobre todo en la glándula pituitaria, tráquea y placenta (Baudet et al., 2000, Development, 127: 4335) .

La neublastina es un miembro de la familia de ligandos del factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF) . Los ligandos GDNF activan las rutas de transducción de la señal de Ras y fosfatidilinositol-3-quinasa uniéndose al receptor con tirosina quinasa c-RET unido a membrana. Esta señal mediada por c-RET requiere un co-receptor adicional, una proteína receptora alfa de la familia GDNF (GFRα) anclada por glicosilfosfatidilinositol (GPI) , que confiere especificidad de ligando a c-RET. Se han identificado cuatro proteínas co-receptoras GFRα (GFRα1-4) . La neublastina muestra la mayor afinidad para GFRα3 in vitro, sin embargo en estudios usando fibroblastos humanos, la neublastina puede estimular la señalización dependiente de c-RET a través de GFRα3 o GFRα1 (Baudet et al., 2000, Development, 127: 4335; Masure et al., 1999, Eur. J. Biochem. 266: 892; Rosenblad et al., 2000, Mol. Cell. Neurosci., 15 (2) : 199) .

La neublastina y los demás miembros de la familia GDNF son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF beta) y así se caracterizan por la presencia de siete residuos conservados de cisteína con espaciamiento similar que forman la estructura de un nudo de cisteína (Saarma, 1999, Microsc. Res. Tech., 45: 292) . Cada monómero contiene dos enlaces disulfuro que forman una estructura de bucle cerrado que rodea el tercer disulfuro para formar una estructura de nudo firme. La séptima cisteína contenida en cada monómero forma un enlace disulfuro intermolecular, uniendo covalentemente los monómeros para forman el producto dimérico final (Rattenholl et al 2000, J. Mol. Biol., 305: 523) .

Gardell et al. (Nat. Med., 2003, 9 (11) : 1383-9) reportan las acciones de artemina sistémica en un modelo de neuropatía en rata. Abrams et al. (Restor. Neurol. Neurosci., 2005, 23 (5-6) : 367-82) revisan estrategias experimentales usadas para mejorar el resultado funcional después de lesión nerviosa periférica. Sah et al. (Curr. Top. Med. Chem., 2005, 5 (6) : 57783) revisan la familia GDNF de factores neurotróficos como una nueva clase potencial de terapéuticos para dolor neuropático. WO 02/078730 se refiere a tratamientos de dolor neuropático que implican el uso de polipéptidos de neublastina.

Resumen La lesión en las raíces dorsales da como resultado una pérdida significativa y frecuentemente irreversible de las funciones sensoriales debido a la capacidad regenerativa aparentemente limitada de los axones sensoriales así como a las barreras inhibidoras que evitan la entrada axonal en la médula espinal. La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente de que la administración sistémica de neublastina restaura las funciones sensoriomotoras en animales que han experimentado aplastamiento de la raíz dorsal. Conjuntamente con esta recuperación funcional, se encontró que la administración sistémica de neublastina estimula la reentrada de múltiples clases de fibras aferentes primarias a través de la zona de entrada de la raíz dorsal (DREZ) en la médula espinal y a núcleos del tronco encefálico, lo que da como resultado una función sináptica reestablecida. Además de estimular la recuperación de la lesión por aplastamiento de la raíz dorsal, también se encontró que la administración sistémica de neublastina estimula la regeneración de los nervios periféricos y la recuperación de hipersensibilidad mecánica y térmica en animales que han experimentado aplastamiento de nervios distal de los ganglios de la raíz dorsal.

En un aspecto, la invención presenta un polipéptido para uso como un medicamento para tratar propriocepción deteriorada en un sujeto que presenta propriocepción deteriorada, en el que el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1, en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET. También se describe el uso del polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para mejorar la propriocepción en un sujeto que presenta propriocepción deteriorada.

Tal y como se usa en la presente memoria, "propriocepción" se refiere a la capacidad de sentir, independientemente de la visión, la localización, orientación y movimiento del cuerpo y sus partes.

En otro aspecto, la invención presenta un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas (por ejemplo, fibras nerviosas de la raíz dorsal o fibras nerviosas distales de los ganglios de la raíz dorsal) en un sujeto que ha sufrido daño o pérdida de fibras nerviosas, en el que el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET. También se describe el uso del polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que ha sufrido daño o pérdida de fibras nerviosas.

Tal y como se usa en la presente memoria, "regenerar fibras nerviosas" se refiere al recrecimiento de fibras nerviosas perdidas o dañadas. Las fibras nerviosas pueden ser fibras nerviosas grandes o pequeñas. Por ejemplo, las fibras nerviosas pueden ser fibras nerviosas de la piel (en la que la administración del polipéptido al sujeto da como resultado reinervación de la piel) . El daño o la pérdida de fibras nerviosas puede ser el resultado, por ejemplo, de una lesión por aplastamiento de nervios o una lesión por corte de nervios.

En otro aspecto, la invención presenta un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que presenta una respuesta neural sensorial deteriorada, en el que el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET. También se describe el uso del polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que presenta una respuesta neural sensorial deteriorada.

La respuesta neural sensorial deteriorada puede caracterizarse, por ejemplo, por una pérdida de sensibilidad a estímulos mecánicos o térmicos nocivos. La respuesta neural sensorial deteriorada puede ser un resultado de daño o pérdida de fibras nerviosas de la raíz dorsal o fibras nerviosas distales de los ganglios de la raíz dorsal.

En otro aspecto, la invención presenta un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que ha sufrido una lesión en el plexo braquial, en el que el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1, en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET. También se describe el uso del polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para regenerar fibras nerviosas en un sujeto con una lesión en el plexo braquial.

En otro aspecto, la invención presenta un polipéptido para uso como un medicamento para tratar una lesión en los nervios de la raíz dorsal en un sujeto que ha sufrido pérdida de la función sináptica como resultado de una lesión en los nervios de la raíz dorsal con el fin de estimular la reentrada de las fibras nerviosas a través de la zona de entrada de la raíz dorsal en la médula espinal, en el que el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET. También se describe el uso del polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que ha sufrido una lesión en los nervios de la... [Seguir leyendo]

1. Un polipéptido para uso como un medicamento para tratar propriocepción deteriorada en un sujeto que presenta propriocepción deteriorada, en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en donde el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET.

2. Un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que ha sufrido daño o pérdida de fibras nerviosas, en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en donde el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET.

3. El polipéptido para uso como en la reivindicación 2, en donde las fibras nerviosas son fibras nerviosas grandes o fibras nerviosas pequeñas.

4. El polipéptido para uso como en las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el sujeto ha sufrido daño o pérdida de fibras nerviosas de la raíz dorsal.

5. El polipéptido para uso como en las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el sujeto ha sufrido daño o pérdida de fibras nerviosas distales de los ganglios de la raíz dorsal.

6. El polipéptido para uso como en las reivindicaciones 2 ó 3, en donde las fibras nerviosas son fibras nerviosas de la piel y la administración del polipéptido da como resultado la reinervación de la piel.

7. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en las 48 horas siguientes al daño o la pérdida de fibras nerviosas.

8. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en los siete días siguientes al daño o la pérdida de fibras nerviosas.

9. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en el mes siguiente al daño o la pérdida de fibras nerviosas.

10. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en dos o más dosis después del daño o de la pérdida de fibras nerviosas.

11. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en los seis meses siguientes al daño o la pérdida de fibras nerviosas.

12. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en el mes siguiente del daño o la pérdida de fibras nerviosas.

13. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en las dos semanas siguientes al daño o la pérdida de fibras nerviosas.

14. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 2-13, en donde el daño o la pérdida de fibras nerviosas es un resultado de una lesión por aplastamiento de nervios o de una lesión por corte de nervios.

15. Un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que presenta una respuesta neural sensorial deteriorada, en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET.

16. El polipéptido para uso como en la reivindicación 15, en donde la respuesta neural sensorial deteriorada es un resultado de daño o pérdida de fibras nerviosas de la raíz dorsal.

17. El polipéptido para uso como en la reivindicación 15, en donde la respuesta neural sensorial deteriorada es un resultado de daño o pérdida de fibras nerviosas distales de los ganglios de la raíz dorsal.

18. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde la respuesta neural sensorial deteriorada se caracteriza por una pérdida de sensibilidad a estímulos mecánicos o térmicos nocivos.

19. Un polipéptido para uso como un medicamento para regenerar fibras nerviosas en un sujeto que ha sufrido una lesión en el plexo braquial, en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 %

idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en donde el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET.

20. El polipéptido para uso como en la reivindicación 19, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en las 48 horas siguientes a la lesión en el plexo braquial.

21. El polipéptido para uso como en la reivindicación 19, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en los siete días siguientes a la lesión en el plexo braquial.

22. El polipéptido para uso como en la reivindicación 19, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en el mes siguiente a la lesión en el plexo braquial.

23. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en dos o más dosis después de la lesión en el plexo braquial.

24. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en los seis meses siguientes a la lesión en el plexo braquial.

25. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en el mes siguiente a la lesión en el plexo braquial.

26. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en las dos semanas siguientes a la lesión en el plexo braquial.

27. Un polipéptido para uso como un medicamento para tratar una lesión en el nervio de la raíz dorsal en un sujeto que ha sufrido pérdida de función sináptica como resultado de una lesión en el nervio de la raíz dorsal con el fin de estimular la reentrada de fibras nerviosas a través de la zona de entrada de la raíz dorsal en la médula espinal, en donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1 y en el que el polipéptido, cuando se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRα3 y RET.

28. El polipéptido para uso como en la reivindicación 27, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en las 48 horas siguientes a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

29. El polipéptido para uso como en la reivindicación 27, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en los siete días siguientes a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

30. El polipéptido para uso como en la reivindicación 27, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en el mes siguiente a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

31. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicacione.

2. 30, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto en dos o más dosis después de la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

32. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicacione.

2. 31, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en los seis meses siguientes a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

33. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicacione.

2. 31, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en el mes siguiente a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

34. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicacione.

2. 31, en donde la administración del polipéptido al sujeto se termina en las dos semanas siguientes a la lesión en el nervio de la raíz dorsal.

35. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto mediante administración sistémica.

36. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto mediante administración subcutánea.

37. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto mediante administración intravenosa.

38. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polipéptido es para administrarse al sujeto localmente en el tejido neural dañado.

39. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto es un ser humano.

40. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la secuencia de aminoácidos es al menos un 90 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1.

41. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la secuencia de aminoácidos es al menos un 95 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1.

42. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la secuencia de aminoácidos es al menos un 98 % idéntica a los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1.

43. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en donde el polipéptido comprende los aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 1, aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 2, aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 3, aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 4, aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 5, aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 8 o aminoácidos 15-113 de SEQ ID NO: 9.

44. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en donde el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 o la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9.

45. El polipéptido para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en donde el polipéptido comprende los aminoácidos 10-113 de SEQ ID NO: 1.

intacta aplastada