Tratamiento y evaluación de trastornos inflamatorios.

Uso de un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de unTWEAK o TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK,

un anticuerpo quese une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R, para la producción de un medicamento para el tratamiento de untrastorno inflamatorio, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho agente bloqueante de TWEAK y laadministración de un agente bloqueante de TNF-α que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad deTNF-α o un TNF-α-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-α, un anticuerpo quese une a TNF-α-R y una forma soluble de TNF-α-R.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018077.

Solicitante: BIOGEN IDEC MA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 14 CAMBRIDGE CENTER CAMBRIDGE, MA 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BURKLY, LINDA, C., ZHENG,TIMOTHY.

Fecha de Publicación: 11 de Septiembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.

PDF original: ES-2432564_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Tratamiento y evaluación de trastornos inflamatorios ANTECEDENTES

Las citoquinas relacionadas con el factor de necrosis tumoral (TNF) son una superfamilia de proteínas que tienen una variedad de funciones entre las que se incluyen aquellas implicadas en la regulación inmunitaria y en la regulación de la apoptosis. Entre los ejemplos de miembros de la superfamilia del TNF se incluyen TNF-a y TWEAK (inductor débil de apoptosis similar a TNF) . Se ha demostrado que TWEAK desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias en fibroblastos dérmicos y sinoviocitos y este efecto puede reducirse mediante anticuerpos frente a TWEAK. Chicheportiche y col., Arthritis Res 2002, 4:126- 133.

RESUMEN

Como se describe con más detalle a continuación, las rutas de TWEAK y TNF-a funcionan de forma independiente para mediar en los aspectos de la inflamación. El bloqueo de ambas rutas de señalización molecular moduladas por TWEAK y TNF-a puede usarse para tratar diversos trastornos inflamatorios. A continuación se describen ejemplos de dichos tratamientos. La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, la descripción se caracteriza por i) un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de un TWEAK o TWEAK-R, seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R y II) un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de TNF-a o un TNF-a-R, seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto para un trastorno inflamatorio. En una realización preferida, el trastorno inflamatorio es un trastorno artrítico, p. ej., artritis reumatoide, artritis psoriásica o síndrome de Sjögren. El uso incluye: administrar a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, que sufre o está en riesgo de sufrir el trastorno, por ejemplo, artritis reumatoide, el agente bloqueante de TWEAK en combinación con el agente bloqueante de TNF-a. El agente bloqueante de TWEAK y el agente bloqueante de TNF-a pueden administrarse en cantidades y durante un tiempo para proporcionar un efecto terapéutico, por ejemplo, un efecto terapéutico general. El efecto puede ser aditivo o, en algunos casos, sinérgico. Por ejemplo, el efecto de ambos agentes bloqueantes puede ser un efecto total mayor que la suma de los efectos individuales, por ejemplo, en un sujeto en particular.

Pueden administrarse a un sujeto diversos agentes bloqueantes de TWEAK para bloquear una interacción o actividad de TWEAK o de un TWEAK-R. Un «agente bloqueante de TWEAK» se refiere a un agente (p. ej., cualquier compuesto, como un anticuerpo o una forma soluble del receptor de TWEAK) que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de un TWEAK o TWEAK-R. Por ejemplo, el agente inhibe al menos parcialmente una actividad, por ejemplo, la unión de TWEAK a un TWEAK-R, o el agente al menos inhibe parcialmente un ácido nucleico que codifica TWEAK o TWEAK-R, por ejemplo, para reducir la expresión de TWEAK o TWEAK-R.

En una realización, el agente reduce la capacidad de TWEAK para unirse a un receptor TWEAK, por ejemplo, Fn14. El agente puede ser un anticuerpo bloqueante que se une a TWEAK o a Fn14. El anticuerpo puede ser una IgG de longitud completa. En una realización, el anticuerpo es humano, humanizado y eficazmente humano. En una realización, el anticuerpo bloqueante de TWEAK compite con AB.D3 (un anticuerpo con número de acceso de la ATCC N.º HB-12622) por la unión a TWEAK, es un anticuerpo AB.D3 humanizado que comprende al menos dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR de AB.D3 (o CDR que sean al menos el 85, 90, 92, 95 o 97% idénticas en general con estas CDR) y/o comprende dominios variables del anticuerpo AB.D3 (o uno o más dominios variables que son al menos el 85, 90, 92, 95 o 97% idénticos en general con dichos dominios variables) .

En una realización, el agente es una forma soluble de un receptor de TWEAK, por ejemplo, un receptor de TWEAK humano como Fn14. La forma soluble del receptor de TWEAK puede fusionarse con una región Fc de un anticuerpo (p. ej., una región Fc humana) . Por ejemplo, la forma soluble del receptor de TWEAK incluye una secuencia al menos el 95% idéntica a los aminoácidos 28-X1 de SEQ ID NO: 2, donde el aminoácido X1 se selecciona entre el grupo de restos 68 a 80 de SEQ ID NO:2.

Pueden administrarse diversos agentes bloqueantes de TNF-a a un sujeto para bloquear una interacción o actividad de TNF-a o un receptor de TNF-a, por ejemplo, TNFR-I o TNFR-II. Un «agente bloqueante de TNF-a» se refiere a un agente (p. ej., cualquier compuesto, como un anticuerpo o forma soluble de un receptor de TNF-a) que al menos inhibe parcialmente una interacción o actividad de TNF-a o un receptor de TNF-a. Por ejemplo, el agente inhibe al menos parcialmente una actividad, por ejemplo, la unión del TNF-a a un receptor de TNF-a, o el agente inhibe al menos parcialmente un ácido nucleico que codifica TNF-a o un receptor de TNF-a, por ejemplo, para reducir la expresión de TNF-a o de la proteína receptor de TNF-a.

En una realización, el agente bloqueante de TNF-a reduce la capacidad de TNF-a para unirse a un receptor de TNF-a. Por ejemplo, el agente bloqueante de TNF-a incluye un anticuerpo que se une a TNF-a, TNFR-l o TNFR-ll. Entre los ejemplos de anticuerpos se incluyen infliximab o adalimumab. El agente bloqueante de TNF-a puede incluir una forma soluble de un receptor de TNF-a y, opcionalmente, un dominio Fc. Por ejemplo, el agente bloqueante de TNF-a es etanercept.

Según se usa en este documento, «administrado en combinación» significa que dos o más agentes (p. ej., el agente bloqueante de TWEAK y el agente bloqueante de TNF-a) se administran a un sujeto al mismo tiempo o dentro de un intervalo, de modo que se produzca un solapamiento del efecto de cada agente sobre el paciente. Preferiblemente las administraciones del primer y segundo agente se realizan suficientemente cercanas de modo que se consiga un efecto combinatorio. El intervalo puede ser un intervalo de horas, días o semanas. En general, los agentes están biodisponibles de forma concurrente, por ejemplo, detectables, en el sujeto. En una realización preferida, al menos una administración de uno de los agentes, por ejemplo, el primer agente (p. ej., agente bloqueante de TNF-a) se realiza mientras que el otro agente, por ejemplo, el agente bloqueante de TWEAK, sigue estando presente a nivel terapéutico en el sujeto.

En una realización, el agente bloqueante de TWEAK se administra entre una administración más temprana o una posterior del agente bloqueante de TNF-a. En otras realizaciones, el agente bloqueante de TNF-a se administra entre una administración más temprana y otra posterior del agente bloqueante de TWEAK. En una realización preferida, al menos una administración de uno de los agentes, p. ej., el agente bloqueante de TNF-a, se hace a los 1, 7, 14, 30 o 60 días del otro agente, por ejemplo, el agente bloqueante de TWEAK.

En una realización, antes de la administración del agente bloqueante de TWEAK y del agente bloqueante de TNF-a, el sujeto ha recibido el agente bloqueante de TWEAK o el agente bloqueante de TNF-a, pero no el otro. El sujeto puede haber presentado una respuesta que no alcanzó un umbral predeterminado, p. ej., una estabilización o reducción de una puntuación de Sharp total o una puntuación de erosión de Sharp. En otra realización, el sujeto puede ser uno al que no se le haya administrado previamente el agente bloqueante de TNF-a ni el agente bloqueante de TWEAK durante al menos 3 meses (p. ej., al menos 6 meses, 9 meses o un año previo) antes de que se administren el primer y el segundo agente en combinación.

En una implementación, el agente bloqueante de TWEAK y el agente bloqueante de TNF-a se proporcionan como una formulación conjunta, y la formulación conjunta se administra al sujeto. Si además se posible, por ejemplo, al menos 24 horas antes o después de la administración de la formulación conjunta, administrar uno de los agentes independientemente del otro. En otra implementación, los agentes se proporcionan como formulaciones independientes y el paso de administración incluye la administración secuencial de los agentes. Las administraciones secuenciales pueden proporcionarse el mismo día (p. ej., con una diferencia de una hora entre ambas o al menos con 3, 6 o 12 horas de diferencia) o en días diferentes.

Generalmente, el agente bloqueante de TWEAK y el agente bloqueante de TNF-a se administran cada uno como diversas dosis... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de un TWEAK o TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R, para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho agente bloqueante de TWEAK y la administración de un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de TNF-a o un TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R.

2. Uso de un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad del TNFa o TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R, para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho agente bloqueante de TNF-a y la administración de un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de TWEAK o un TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R.

3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, miositis inflamatoria, artritis reumatoide juvenil, psoriasis pediátrica e inflamación articular.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que el trastorno inflamatorio es enfermedad intestinal inflamatoria.

5. El uso de la reivindicación 3, en el que el trastorno inflamatorio es miositis inflamatoria.

6. El uso de la reivindicación 3, en el que el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el tratamiento comprende administrar el agente bloqueante de TWEAK: a) al mismo tiempo que el agente bloqueante de TNF-a; b) dentro de un intervalo de tiempo desde la administración del agente bloqueante de TNF-a; c) como coformulación con el agente bloqueante de TNF-a; d) a un sujeto que ya está recibiendo el agente bloqueante de TNF-a o e) a un sujeto que está abandonando o ha abandonado el tratamiento con el agente bloqueante de TNF-a.

8. El uso de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el tratamiento es eficaz para: a) inhibir TWEAK y TNF-a en sinoviocitos, condrocitos, osteoclastos u osteoblastos; b) reducir la transcripción de un conjunto de genes inducidos por programas celulares de TWEAK y TNF-a en

sinoviocitos, condrocitos, osteoclastos u osteoblastos y/o c) reducir la transcripción de uno o más genes enumerados en la tabla 1 en sinoviocitos, condrocitos, osteoclastos u osteoblastos.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el tratamiento no comprende la administración de metotrexato.

10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el tratamiento no comprende la administración de ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) .

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el tratamiento comprende la administración de un FARME adicional.

12. El uso de la reivindicación 11 en el que el FARME adicional es metotrexato.

13. El uso de la reivindicación 6, en el que el tratamiento se administra a: a) un sujeto que ya está recibiendo un FARME; b) un sujeto que está abandonando o ha abandonado el tratamiento con un FARME;

c) un sujeto que presenta una respuesta inadecuada a un FARME o d) un sujeto que presenta una respuesta inadecuada a un agente bloqueante de TNF-a seleccionado entre el grupo 5 compuesto por un anticuerpo que se une al TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que el tratamiento tiene como resultado una reducción estadísticamente significativa del daño articular determinado mediante la puntuación de la erosión de Sharp. 10

15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que el tratamiento además comprende evaluar al sujeto usando la puntuación de Sharp total (TSS) , la puntuación de la erosión de Sharp, el índice de discapacidad de HAQ o un procedimiento radiológico.

16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el agente bloqueante de TWEAK es una forma soluble del receptor de TWEAK fusionado con una región Fc de un anticuerpo.

17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el agente bloqueante de TNF-a comprende un anticuerpo que se une a TNF-a, TNFR-I o TNFR-II 20

18. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el agente bloqueante de TNF-a es infliximab

o adalimumab.

19. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el agente bloqueante de TNF-a es 25 etanercept.

20. Un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de un TWEAK

o TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, en el que el

tratamiento comprende la administración de dicho agente bloqueante de TWEAK y la administración de un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad deL TNF-a o un TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R.

21. Un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad del TNF-a o un TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho agente bloqueante de TNF-a y la administración de un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de TWEAK o un TWEAK-R

seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R.

22. El agente bloqueante de TWEAK para su uso según la reivindicación 20, o el agente bloqueante de TNF-a para su uso según la reivindicación 21, en el que el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide. 45

23. El agente bloqueante de TWEAK para su uso según la reivindicación 20, o el agente bloqueante de TNF-a para su uso según la reivindicación 21, que tiene cualquiera de las características de las reivindicaciones 3 a 19.

24. Un kit que comprende un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o

actividad de un TWEAK o TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R y un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad del TNF-a o un TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y una forma soluble de TNF-a-R, en el que los agentes se proporcionan como composiciones farmacéuticas independientes o como una única composición 55 farmacéutica.

25. Una composición farmacéutica que incluye:

un agente bloqueante de TWEAK que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de un TWEAK o 60 TWEAK-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TWEAK, un anticuerpo que se une a TWEAK-R y una forma soluble de TWEAK-R y

un agente bloqueante de TNF-a que inhibe al menos parcialmente una interacción o actividad de TNF-a o un TNF-a-R seleccionado entre el grupo compuesto por un anticuerpo que se une a TNF-a, un anticuerpo que se une a TNF-a-R y 65 una forma soluble de TNF-a-R.

Patentes similares o relacionadas:

Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]

Composición para el tratamiento de enfermedades isquémicas o trastornos inflamatorios neurogénicos, que contienen el secretoma de células progenitoras neurales como ingrediente activo, del 22 de Julio de 2020, de S-BIOMEDICS: Una composición para uso en el tratamiento de enfermedad cerebrovascular isquémica, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad […]

Biomarcador de enfermedad autoinmunitaria, del 15 de Julio de 2020, de Tzartos, Socrates: Un método de diagnóstico o pronóstico de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la formación de lesiones desmielinizadas del sistema nervioso central (SNC) […]

Compuestos de TAFA4 y usos de los mismos para tratar el dolor, del 1 de Julio de 2020, de CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (C.N.R.S.): Una proteína TAFA4 aislada o un agonista de la misma, para uso como ingrediente activo para prevenir o tratar el dolor en un sujeto, en donde […]

Nueva inmunoterapia contra diversos tumores como el cáncer gastrointestinal y gástrico, del 24 de Junio de 2020, de IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH: Péptido seleccionado del grupo siguiente: a) péptido consistente en la secuencia conforme a la SEQ ID N.º 86, b) el péptido conforme a a), en la […]

Inmunoterapia WT1 para enfermedad angiogénica intraocular, del 17 de Junio de 2020, de INTERNATIONAL INSTITUTE OF CANCER IMMUNOLOGY, INC.: Una composición farmacéutica que comprende un péptido WT1 o péptido WT1 variante para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad […]

Usos de composiciones de caseína, del 17 de Junio de 2020, de FONTERRA CO-OPERATIVE GROUP LIMITED: Uso de una composicion de caseina para aumentar la concentracion de leucina libre en suero sanguineo en un sujeto, en donde la composicion de caseina comprende o la caseina […]

Péptidos inhibidores derivados del transcrito de tipo TREM-1 (TLT-1) y sus usos, del 10 de Junio de 2020, de INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE): Un polipéptido de 6 a 16 aminoácidos que comprende al menos 6 aminoácidos consecutivos de la secuencia de aminoácidos sec. con núm. de ident.: 4 para su uso en el tratamiento […]