Tratamiento de trastornos depresivos con activadores de anhidrasa carbónica.

Una composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno depresivo,

que comprende un activador de anhidrasa carbónica y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el activador se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula**

en la que R1 es **Fórmula**

en la que n es 1 ó 2 y R2 es H, un grupo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o alquilo C1-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tratamiento de trastornos depresivos con activadores de anhidrasa carbónica.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición usada para tratar trastornos depresivos en la que los compuestos mejoran el aprendizaje y la memoria. Específicamente, la invención se refiere a campos de activadores de anhidrasa carbónica, como agentes farmacéuticos en el tratamiento de trastornos depresivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Depresión y Tratamiento Tradicional

La depresión es una de las formas más prevalentes y constantes de enfermedad mental que afecta a individuos de cualquier edad y género. (Gainotti y col. (2001) J. Neural Neurosurg. Psychiatr. 71: 258-261; Wong y col. (2001) Nature Rev. Neurosci. 2: 343-351; Nestler y col. (2002) Neuron 34: 13-25) . El riesgo de por vida de depresión mayor es de aproximadamente el 12% en los hombres y aproximadamente el 25% en las mujeres, generalmente (Kessler y col. (1994) Arch. Gen. Psychiatr y 51: 8) . Además, aproximadamente del 5 al 10% de todos los pacientes en el ámbito de la atención primaria, presentan depresión mayor, mientras que aproximadamente del 3 al 5% de los pacientes son diagnosticados de distimia (Barrett y col. (1988) Arch. Gen. Psychiatr y 45: 1100) . Sin embargo, en pacientes hospitalizados, entre el 10 y el 14% de todos los pacientes se diagnostican con depresión mayor (Blackburn y col. (1997) Br. J. Psychiatr y 171: 328) . La depresión mayor es particularmente inhabilitante y perniciosa, en parte, porque es recurrente. La tasa de recaídas en los pacientes con depresión mayor es de aproximadamente el 40% durante un período de dos años después de un primer episodio. La aparición de recaída incrementa a aproximadamente el 75% en un período de cinco años tras el diagnóstico de un segundo episodio de depresión mayor (Solomon y col. (2000) Am. J. Psychiatr y 157: 229) .

Los trastornos depresivos se tratan más comúnmente con tres clases principales de compuestos: 1) inhibidores de la monoaminooxidasa; 2) antidepresivos heterocíclicos; e 3) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) . Los antidepresivos conocidos y prescritos actualmente tienen numerosos efectos secundarios. Los inhibidores de la monoaminooxidasa fueron la primera clase de antidepresivos usados clínicamente. Los inhibidores de la monoaminooxidasa, incluyendo isocarboxazida, fenelzina y tranilcpromina, inhiben el metabolismo de la feniletilamina y el catabolismo de la dopamina, la serotonina y la norepinefrina. Como consecuencia de las numerosas restricciones dietéticas relacionadas con el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa, extensos efectos secundarios, incluyendo hipertensión, dolor de cabeza, convulsiones, interrupción del sueño y complicaciones gastrointestinales, los inhibidores de la monoaminooxidasa no se usan actualmente como un antidepresivo de primera línea. Los antidepresivos tricíclicos, incluyendo, imipramina, desipramina, nortriplina, amitriplina, doxepina y protriplina, producen una diversidad de efectos secundarios anticolinérgicos, somnolencia, hipotensión ortostática, arritmias cardiacas y aumento de peso. Aunque generalmente más leves que los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos, los ISRS también producen numerosos efectos secundarios. Por ejemplo, los ISRS, incluyendo fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina y citalopram, se relacionan con trastornos gastrointestinales, nerviosismo, agitación y trastornos del sueño.

Además de los numerosos efectos secundarios relacionados con la medicación de antidepresivos convencional, estos productos terapéuticos también se caracterizan por una eficacia marginal. Varios estudios sobre la eficacia de la terapia con antidepresivos para la depresión mayor han concluido que el tratamiento de la enfermedad aguda o de la terapia de mantenimiento se relaciona con un índice de respuesta del 50-60% (Schulberg y col. (1998) Arch. Gen. Psychiatr y 55: 1121) . El índice de respuesta absoluta medio entre los antidepresivos y un placebo es aproximadamente del 20-25% (Williams y col. (2000) Ann. Intern. Med 132: 743) . En consecuencia, existe la necesidad actual de nuevas terapias de antidepresivos.

FERRARI; F: "Behavioral pharmacology of imidazole, a potential antidepressant agent", ARCHIVES INTERNATIONALES DE PHARMACODYNAMIE ET DE THERAPIE, vol. 277, Nº 2, 1985, páginas 303-312, desvela el uso de imidazol para tratar la depresión. Dicho documento es la técnica anterior más cercana.

En vista de los frecuentes efectos secundarios graves y la eficacia marginal de las numerosas terapias con antidepresivos, existe una gran necesidad de productos farmacéuticos mejorados que traten de forma eficaz trastornos depresivos sin producir los efectos secundarios relacionados con los tratamientos de la depresión. La presente invención identifica aquellos compuestos que potencian o mejoran el aprendizaje y la memoria como una nueva clase de productos terapéuticos para el tratamiento de trastornos depresivos.

B. Anhidrasa Carbónica La anhidrasa carbónica, una enzima que contiene cinc que cataliza la interconversión de dióxido de carbono y anión de bicarbonato, está presente por todo el cuerpo, incluyendo el cerebro (Sun y col. (2002) Trends in Pharm. Sci. 23 (2) : 83-89) . La anhidrasa carbónica II, la más activa de las siete isozimas humanas, es una enzima de 23, 9 kDa que se encuentra principalmente en los eritrocitos, células gliales y neuronas cerebrales. (Id.) . Además de su implicación en la regulación del pH, la reabsorción de bicarbonato y la expiración del dióxido de carbono, la anhidrasa carbónica tiene una función crucial en el procesamiento de señales, la transformación sináptica a largo plazo y el desbloqueo de atención del almacenamiento de la memoria. (Id.) .

La disfunción de la anhidrasa carbónica se ha asociado con el retraso mental, la enfermedad de Alzheimer y la cognición deteriorada. Por el contrario, se ha demostrado que la activación de la anhidrasa carbónica mejora el aprendizaje y la memoria (Id; solicitudes de patentes de Estados Unidos Nº de serie PCT/US02/13784; PCT/US03/07102; 60/287.721; 60/362.081; 10/172.005; y 10/476.459) . Sin embargo, antes de la presente divulgación, la mejora mediada por anhidrasa carbónica del aprendizaje y la memoria no se ha reconocido como un mecanismo para el tratamiento de trastornos depresivos. Aunque un estudio bioquímico reciente usando anhidrasa carbónica aislada identificó tres ISRS, fluoxetina, sertralina y citalopram, como activadores de la anhidrasa carbónica, estos experimentos no demostraron que la activación de la anhidrasa carbónica es el mecanismo por el que mejoran los síntomas de los trastornos depresivos (Casini y col. (2003) Bioorg. Med. Chem. Lett. 13: 27652768) .

La actividad de la anhidrasa carbónica se regula por rutas de señalización que incluyen rutas de señalización mediadas por el receptor de rianodina. La liberación intracelular de calcio a través de los receptores de rianodina, por ejemplo, está implicada en la inversión sináptica mediada por GABA (Sun y col. (2002) Trends in Pharmacol. Sci. 23 (2) : 83-89) . La activación de los receptores de rianodina en células piramidales CA1, combinada con la carga de calcio inducida por la despolarización, transforma las respuestas mediadas por GABA, un efecto que se bloquea por los antagonistas del receptor de rianodina o los inhibidores de anhidrasa carbónica (Sun y col. (2000) Proc. Nat'l Acad Sci USA 97: 12300-12305) . Sin embargo, el efecto del calcio sobre la anhidrasa carbónica parece ser indirecto. Por ejemplo, los primeros estudios muestran que el calcio potencia la activación de la anhidrasa carbónica purificada o la anhidrasa carbónica de la mucosa gástrica por histamina y otros agentes (Puscas y col. (1996) J. Pharmacol. Exp. Ther. 277: 1464-1466) . Además, la inhibición dependiente de la dosis de la anhidrasa carbónica por verapamilo también implica al calcio en la activación de la anhidrasa carbónica. Además, en las líneas celulares mielomonocíticas humanas, la síntesis de la anhidrasa carbónica II se activa por la proteína cinasa C (Sun y col. (2002) Trends in Pharmacol. Sci. 23 (2) : 83-89) . En consecuencia, el aumento mediado por PKC en la síntesis de anhidrasa carbónica puede aumentar la actividad de la anhidrasa carbónica que tiene un efecto antidepresivo resultante.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un uso de un compuesto para la fabricación de medicamentos que potencian o mejoran el aprendizaje y la memoria, para el tratamiento de trastornos depresivos.

La presente invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno depresivo, que comprende un activador de anhidrasa carbónica y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el activador se selecciona entre el grupo que consiste en:

(2) estructura I:

en la que R1 es en la que n es 1 ó 2 y R2 es H, un grupo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o alquilo C1-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. La composición para su uso de la reivindicación 1, en la que R2 es H o metilo. 15

3. La composición para su uso de la reivindicación 1, en la que el activador activa la anhidrasa carbónica intraneuronal.

4. El uso de una composición para la fabricación de un medicamento para un trastorno depresivo, que

comprende un activador de anhidrasa carbónica y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el activador se selecciona entre el grupo que consiste en:

(2) estructura I:

en la que R1 es en la que n es 1 ó 2 y R2 es H, un grupo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o alquilo C1-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.