Efectos terapéuticos de las briostatinas, briólogos y otras sustancias relacionadas en alteraciones de la memoria inducidas por trauma craneal y por lesiones cerebrales.

Composición farmacéutica que comprende un activador de proteína quinasa C (PKC) y un portador farmacéuticamente aceptable para su utilización en un medicamente efectivo para tratar,

como mínimo, un síntoma de trauma craneal, en el que una cantidad de dicha composición farmacéutica efectiva para el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de trauma craneal, es administrada a un paciente, iniciándose la administración en un periodo de tiempo escogido entre: dentro 1 día, dentro de 2 días, dentro de 3 días, entre 1 y 2 días, y entre 1 y 3 días de trauma craneal, de manera que el activador de PKC es seleccionado del grupo que consiste en briostatina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y neristatina-1.

Efectos terapéuticos de las briostatinas, briólogos y otras sustancias relacionadas en alteraciones de la memoria inducidas por trauma craneal y por lesiones cerebrales.

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al tratamiento de trauma craneal con compuestos que activan la proteína quinasa C (PKC) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Trauma craneal

Las lesiones en la cabeza constituyen trauma craneal que puede incluir, o no, lesiones en el cerebro (ver también 15 lesiones cerebrales) . La incidencia (número de casos) de lesiones en la cabeza es de 300 entre 100.000 personas por año (0, 3% de la población) , con una mortalidad del 25 por 100.000 en América del Norte y 9 por 100.000 en Inglaterra. El trauma craneal es una causa habitual de hospitalización infantil.

Las lesiones en la cabeza comprenden tanto lesiones en el cerebro como lesiones en otras partes de la cabeza, 20 tales como el cuero cabelludo y el cráneo. Las lesiones en la cabeza pueden ser de tipo cerrado o abierto. Una herida en la cabeza de tipo cerrado ("non missile") es una herida en la que no hay rotura del cráneo. Una herida penetrante en la cabeza tiene lugar cuando un objeto rompe el cráneo y fractura la duramadre. Las lesiones en el cerebro pueden ser difusas, teniendo lugar sobre un área amplia o focales, situadas en una pequeña área específica. Una herida en la cabeza puede provocar una fractura del cráneo, lo que puede estar asociado, o no, con 25 lesiones en el cerebro. Algunos pacientes tienen fracturas de cráneo lineales o hundidas. Si existe hemorragia intracraneal o sangrado dentro del cerebro, un hematoma dentro del cráneo puede aplicar presión sobre el cerebro. Ciertos tipos de hematoma intracraneal incluyen hematoma subdural, subaracnoide, extradural e intraparenquimal. Se utilizan cirugías de craneotomía en estos casos para reducir la presión drenando sangre. El trauma craneal es provocado por un evento de concusión. 30

Las lesiones en el cerebro pueden encontrarse en el lugar del impacto, pero también se pueden encontrar en el lado opuesto del cráneo debido al efecto de contragolpe (el impacto en la cabeza puede provocar que el cerebro se desplace dentro del cráneo, provocando que el cerebro impacte en el interior del cráneo en lugar opuesto al impacto de la cabeza) . Si el impacto provoca el movimiento de la cabeza, la herida puede ser peor, porque el cerebro puede 35 rebotar dentro del cráneo (provocando impactos adicionales) , o el cerebro puede permanecer relativamente inmóvil (debido a la inercia) , pero puede ser alcanzado por el cráneo en movimiento.

B. Proteína quinasa C

Se ha identificado la PKC como una de las mayores familias de genes de quinasas de proteínas no receptoras de serina-treonina. Desde el descubrimiento de PKC a principios de los años 80 por Nishizuka y sus colaboradores (Kikkawa y otros, (1982) J. Biol. Chem. 257: 13341) , y su identificación como receptor principal para los ésteres de forbol (Ashendel y otros (1983) Cancer Res., 43: 4333) , se han asignado a esta enzima múltiples mecanismos de señalización fisiológica. El intenso interés en PKC procede de su habilidad única para ser activada in vitro por calcio 45 y diacilglicerol (y sus miméticos de éster de forbol) , un efector cuya formación está apareada a la producción de fosfolípidos por la acción de factores de crecimiento y diferenciación.

La activación de PKC se ha demostrado que mejora el aprendizaje y la memoria (Solicitudes de Patentes USA Nº de serie PTC/US02/13784; PTC/US03/07102; 60/287.721; 60/362.081; 10/172.005 y 10/476.459) . Antes de la presente 50 invención, no obstante, no se ha reconocido la mejora mediada por PKC en el aprendizaje y en la memoria como mecanismo para el tratamiento de déficits de memoria posteriores a trauma craneal y a lesiones en el cerebro. Asimismo, los activadores de PKC que se dan a conocer, específicamente los compuestos que mejoran el aprendizaje y la memoria, no se habían reconocido como poseedores de actividad para el restablecimiento de las funciones cerebrales después del trauma craneal. 55

El documento WO2006/031337 A se refiere a composiciones que comprenden una combinación de activadores de PKC e inhibidores de PKC, así como procedimientos para modular la actividad de a-secretasa; mejorar o favorecer la capacidad cognitiva y/o reducir la neurodegeneración en individuos afectados de enfermedades que dificultan la actividad cognitiva, particularmente la enfermedad de Alzheimer. El documento WO2006/031337 A se refiere 60 también a procedimientos para la mejora o para favorecer la capacidad cognitiva. El documento WO2006/031337 A facilita también procedimientos para mejorar la generación de APP (sAPP) soluble no amiloidogénica, que comprende la activación de la proteína quinasa C (PKC) en el cerebro y la inhibición de PKC en tejidos periféricos. Las lactonas macrocíclicas (por ejemplo, de la clase de la briostatina y de la clase de la neristatina) son activadores preferentes de PKC y la vitamina E es un inhibidor preferente de PKC para su utilización en la composición de la 65 invención.

El documento WO2004/004641 A se refiere a composiciones y procedimientos para modular la habilidad cognitiva. El documento WO2004/004641 A se refiere además a la mejora/fomento de la habilidad cognitiva en individuos afectados por enfermedad, en particular, pacientes de la enfermedad de Alzheimer, y su tratamiento mediante una producción incrementada de sAPP. Las lactonas macrocíclicas (es decir, de la clase de la briostatina y de la clase de 5 la neristatina) son compuestos preferentes a utilizar en la presente composición. La presente invención da a conocer también procedimientos para incrementar la generación de APP soluble no amiloidogénica, que comprende la activación de proteína quinasa C (PKC) administrando una cantidad efectiva de activador (es) de PKC.

La terapia del trauma craneal ha estado históricamente limitada a unas pocas opciones de tratamiento disponibles. 10 Si bien se han comprobado muchos tipos de neuroprotectores potenciales en pruebas clínicas, ninguno ha sido aprobado para uso clínico a causa de su inefectividad, especialmente cuando se utiliza después del trauma craneal o por la toxicidad asociada al mismo. Los compuestos presentados en la presente invención han sido efectivos cuando se ha empezado el tratamiento una hora después del trauma craneal en el modelo animal, en dosis que se han demostrado ya como toleradas satisfactoriamente en humanos (las dosis de briostatina-1) . Los compuestos que 15 se dirigen a la proteína quinasa C (PKC) , tal como briostatina-1, un activador directo de PKC, se ha descubierto que tienen valor terapéutico con respecto a las lesiones cerebrales y a la alteración de la memoria inducidas por el trauma craneal. El desarrollo de estas sustancias como terapéuticas en el tratamiento del trauma craneal es el objetivo de la presente invención.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende un activador de proteína quinasa C (PKC) y un portador farmacéuticamente aceptable para su utilización en un medicamento efectivo para el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de trauma craneal, en el que una cantidad de dicha composición 25 farmacéutica efectiva para el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de trauma craneal es administrada a un paciente, iniciándose la administración en un periodo de tiempo escogido entre 1 día, 2 días, 3 días, entre 1 y 2 días, y entre 1 y 3 días de trauma craneal, de manera que el activador de PKC es seleccionado del grupo que consiste en briostatina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y neristatina-1.

Preferentemente, la briostatina es briostatina-1.

En una realización, la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención se inicia dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 días de dicho trauma craneal. En otra realización, dicha administración es iniciada entre 1 y 2 días, 1 y 3 días, 1 y 4 días, 1 y 5 días o 1 y 7 días de dicho trauma craneal. En otra realización, la 35 administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se inicia dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 horas de dicho trauma craneal. En otra realización, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se inicia entre 1 y 3, 1 y 5, 1 y 10, 1 y 24, 3 y 5, 3 y 10, 3 y 24, 5 y 10, 5 y 24 ó 10 y 24 horas después de dicho trauma craneal. En otra realización adicional, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención después de... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un activador de proteína quinasa C (PKC) y un portador farmacéuticamente aceptable para su utilización en un medicamente efectivo para tratar, como mínimo, un síntoma de trauma craneal, en el que una cantidad de dicha composición farmacéutica efectiva para el tratamiento de, como 5 mínimo, un síntoma de trauma craneal, es administrada a un paciente, iniciándose la administración en un periodo de tiempo escogido entre: dentro 1 día, dentro de 2 días, dentro de 3 días, entre 1 y 2 días, y entre 1 y 3 días de trauma craneal, de manera que el activador de PKC es seleccionado del grupo que consiste en briostatina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y neristatina-1.

2. Composición farmacéutica a utilizar según la reivindicación 1, en la que la briostatina es briostatina-1.

3. Composición farmacéutica a utilizar según la reivindicación 1, en la que el tratamiento es continuado durante un tiempo escogido entre 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas y 6 semanas.

4. Composición farmacéutica a utilizar según la reivindicación 1, en la que el tratamiento hace retroceder las lesiones cerebrales inducidas por trauma craneal.

5. Composición farmacéutica a utilizar según la reivindicación 1, en la que el tratamiento hace retroceder la alteración de la memoria inducida por trauma craneal. 20