Efectos terapéuticos de las briostatinas sobre la alteración de la memoria inducida por isquemia/accidente vascular cerebral y lesiones cerebrales.

Composición farmacéutica que comprende un activador de la proteína quinasa C (PKC) y un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un medicamento eficaz para tratar,

como mínimo, un síntoma de apoplejía, en la que se administra a un paciente una cantidad de dicha composición farmacéutica eficaz para el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de apoplejía, y la administración empieza en un periodo de tiempo seleccionado: dentro de 1 día, dentro de 2 días, dentro de 3 días, entre 1 y 2 días, y entre 1 y 3 días tras la apoplejía, en la que dicho activador de PKC es briostatina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18.

Efectos terapéuticos de las briostatinas sobre la alteración de la memoria inducida por isquemla/accldente vascular cerebral y lesiones cerebrales

CAMPO DE LA INVENCION

La presenten invención se refiere a una composición farmacéutica que se utiliza en un medicamento efectivo en el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de apoplejía y que comprende un activador de la proteína qulnasa C (PKC).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Apoplejía

Una apoplejía, también conocido como trastorno cerebrovascular (TCV), es una lesión neurológlca aguda en la que se Interrumpe el riego sanguíneo a una parte del cerebro. El riego sanguíneo al cerebro se puede interrumpir de varias formas, entre ellas la oclusión (apoplejía Isquémica, embólica o trombótica) o la ruptura de vasos sanguíneos (apoplejía hemorrágica). Una apoplejía lleva a una pérdida repentina de la fundón neuronal debido a la alteración de la perfusión cerebral. Dicha alteración de la perfusión suele ser arterial, pero en ocasiones puede ser venosa.

La parte del cerebro afectada por la alteración de la perfusión deja de recibir la cantidad adecuada de oxígeno. Este hecho desencadena la cascada isquémica que provoca daños graves o la muerte de las células cerebrales, e impide el funcionamiento de dicha parte del cerebro. La apoplejía es una emergencia médica y puede provocar daños neurológicos permanentes o incluso la muerte del paciente si no se diagnostica y se trata en su fase temprana. Es la tercera causa principal de muerte y la principal causa de minusvalía en adultos en los Estados Unidos y en los países europeos industrializados. De media, se produce una apoplejía cada 45 segundos y una persona muere a causa de esta enfermedad cada 3 minutos. De cada 5 muertes debidas a la apoplejía, 2 se dan en hombres y 3 en mujeres.

A pesar de tratarse de una emergencia médica y del descubrimiento de los múltiples agentes que se han mostrado efectivos en la detención del proceso de isquemia cerebral en estudios preclínicos, actualmente la única opción disponible para tratar la apoplejía isquémica es el tratamiento trombolítico mediante rTPA. Dicho tratamiento se ha diseñado para conseguir una recanalización temprana, que depende del tiempo (se debe realizar el tratamiento durante las 3 horas siguientes al episodio). La eficacia en la detención del desarrollo del infarto de rTPA y otros agentes potenciales, depende de su administración temprana o incluso antes de que se produzca el episodio isquémico, si es posible. El breve espacio temporal para realizar el tratamiento de la apoplejía isquémica implica que solo un 5% de los pacientes candidatos pueden recibir la terapia trombolítica intravenosa efectiva.

Se producen daños significativos en el cerebro durante la apoplejía isquémica tras el episodio isquémico inmediato. Los daños cerebrales "retardados" y la muerte celular causados por la apoplejía o isquemia cerebral representan un fenómeno bien conocido, representando una oportunidad de tratamiento. Las neuronas del centro del infarto de apoplejías graves y focalizadas mueren de forma inmediata y no se pueden recuperar mediante la utilización de fármacos. Sin embargo, la penumbra isquémica, que consiste en el tejido cerebral que envuelve el centro del infarto de apoplejías isquémicas, y las neuronas y la red sensitiva en casos de isquemia cerebral generalizada son mantenidos por un aporte sanguíneo reducido. Los daños en este tejido cerebral de penumbra se producen de forma "retardada", empezando en la segunda fase a las 4-6 horas, o en días o semanas en la conocida como tercera fase, tras la apoplejía o isquemia cerebral. Tras una isquemia cerebral de aproximadamente 15 minutos, por ejemplo, las células piramidales CA 1 del hipocampo empiezan a degenerar en 2-3 días, y llegan a la máxima extensión de muerte celular tras una semana del episodio isquémico. Las estructura neuronales sensitivas, en isquemias cerebrales generalizadas, y la penumbra isquémica son tejidos de riesgo. El hecho de salvarlas mediante una actuación o los daños adicionales que se pueden producir durante los días o semanas siguientes, determinan diferencias drásticas en las minusvalías a largo plazo.

La presente invención proporciona una nueva estrategia de tratamiento que comprende la administración temporal, periódica o crónica de un activador de PKC, tal como se define en la reivindicación 1 a un individuo que padezca una apoplejía o isquemia cerebral durante un amplio margen terapéutico tras un episodio isquémico tal y como se define en la reivindicación 1.

B. Proteína auinasa C

Se ha identificado que la PKC es una de las mayores familias de genes serina/treonina proteínas quinasa sin receptor. Desde que a principios de los años ochenta Nishizuka y sus colaboradores (Kikkawa y otros (1982) J. Biol. Chem. 257: 13341) descubrieron la PKC, y la identificaron como un receptor principal de los ésteres de forbol (Ashendel y otros (1983) Cáncer Res., 43: 4333), se han atribuido múltiples mecanismos de señalización fisiológica a esta enzima. El amplio interés que despierta la PKC reside en su capacidad única de activarse in vitro mediante

calcio y diacilglicerol (y sus miméticos con áster de forbol), un efector cuya formación está acoplada al recambio de fosfolípidos mediante la acción de factores de crecimiento y de diferenciación.

Se ha demostrado que la activación de la PKC mejora el aprendizaje y la memoria. (WO 22/87423; WO 23/7593; patente provisional de Estados Unidos con número de solicitud 6/287.721; patente provisional de Estados Unidos con número de solicitud 6/362.81; patente de Estados Unidos 23/171385 A1; y patente de Estados Unidos 24/235889 A1). Sin embargo, previamente al presente documento, la mejora del aprendizaje y la memoria mediante la administración de PKC no se había identificado como un mecanismo para el tratamiento de los déficits de memoria y daños cerebrales derivados de una apoplejía. Además, no se había reconocido la capacidad de los activadores de PKC detallados en el presente documento, especialmente aquellos compuestos que mejoran el aprendizaje y la memoria, de recuperación de las funciones cerebrales tras una apoplejía o Isquemia.

Históricamente, el tratamiento de la apoplejía se limitaba a unas pocas opciones de tratamiento disponibles. El único tratamiento farmacológico disponible actualmente, por ejemplo, consiste en antitrombóticos (terapia trombolítica; como por ejemplo inyecciones intravenosas de activador tisular del plasminógeno), que se deben administrar durante las 3 horas siguientes al episodio isquémico. A pesar de que se hayan estudiado muchos tipos de neuroprotectores en ensayos clínicos, no se ha aprobado utilización clínica de ninguno de ellos, a causa de su ineficacia especialmente cuando se utiliza post-apoplejía o por su toxicidad asociada. Los compuestos presentados en la presente invención fueron eficaces cuando el tratamiento empezó 24 horas tras la Isquemia en un modelo animal con dosis que se habían demostrado bien toleradas en humanos (dosis de briostatina-1). Se ha descubierto que algunos compuestos dirigidos a la proteína quinasa C (PKC) como la briostatina-1, un activador directo de PKC, y ácido metilcatecol diacético, un derivado del metilcatecol, un potenciador o un medio para activar o movilizar el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrópico derivado del cerebro (BNDF) u otros factores neurotrópicos, que es quizás uno de los objetivos de PKC, son útiles en el tratamiento de los daños cerebrales y disfunciones de la memoria inducidos en casos de isquemia cerebral en ratas (un modelo animal de apoplejía). En la presente invención se da a conocer el desarrollo de dichas sustancias como elementos terapéuticos para el tratamiento de la apoplejía.

El documento WO 26/31337 describe composiciones que comprenden una combinación de activadores de PKC e inhibidores de PKC y métodos para modular la actividad a-secretasa para mejorar o aumentar la capacidad cognitiva y/o reducir la neurodegeneración en individuos que padezcan enfermedades que afectan la capacidad cognitiva. En dichas composiciones es preferente utilizar las lactonas macrocícllcas como activadores de PKC.

El documento WO 24/4641 describe un método para aumentar la capacidad cognitiva en seres humanos y animales y comprende la administración a dicho ser humano o animal de un activador de PKC en una cantidad eficaz para aumentar la capacidad cognitiva en un portador farmacéuticamente aceptable, en el que el activador de PKC es una lactona macrocíclica, un benzolactamo, una pirrolidona o una combinación de dichos compuestos. El activador de PKC es eficaz para el tratamiento de la disfunción cognitiva... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un activador de la proteína quinasa C (PKC) y un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un medicamento eficaz para tratar, como mínimo, un síntoma de 5 apoplejía, en la que se administra a un paciente una cantidad de dicha composición farmacéutica eficaz para el tratamiento de, como mínimo, un síntoma de apoplejía, y la administración empieza en un periodo de tiempo seleccionado: dentro de 1 día, dentro de 2 días, dentro de 3 días, entre 1 y 2 días, y entre 1 y 3 días tras la apoplejía, en la que dicho activador de PKC es briostatina-1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 1. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17 ó 18.

2. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, en la que la briostatina es briostatina-1.

3. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, en la que el tratamiento se prolonga durante un periodo seleccionado entre 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, y 6 semanas.

4. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, en la que el tratamiento revierte los daños cerebrales

inducidos por la apoplejía.

5. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, en la que el tratamiento revierte las disfunciones de memoria inducidas por la apoplejía.