Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Composición farmacéutica que comprende un péptido con una secuencia de aminoácidos que comprende SEQ IDNo 2,

que actúa como inmunógeno para inducir anticuerpos que reaccionan con Aβ para su uso en el tratamiento deuna enfermedad amiloide.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

La presente invención da a conocer medios para el tratamiento de enfermedades asociadas con la presencia de depósitos amiloides, que incluyen la enfermedad de Alzheimer.

Estado de la técnica Se conocen ciertos hechos acerca de los fenómenos bioquímicos y metabólicos asociados con la presencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) . Dos cambios estructurales e histopatológicos observados en los cerebros de personas con EA son los ovillos neurofibrilares (NFT) y los depósitos amiloides. Los ovillos neurofibrilares intraneuronales están presentes también en otras enfermedades neurodegenerativas, pero la presencia de depósitos amiloides tanto en los espacios intraneuronales (placas neuríticas) como en las proximidades de la microvasculatura (placas vasculares) parece ser característica de EA. De éstas, las placas neuríticas parecen ser las más comunes (Price, D.L., y col., Drug Development Research (1985) 5:59-68) .

El componente principal de estas placas amiloides es un péptido de 40-42 aminoácidos denominado péptido amiloide A14.

El péptido amiloide A14 es un polipéptido que se origina a partir de la proteolisis de unas glucoproteínas de membrana denominadas proteínas precursoras del péptido amiloide A14 (1APP) . Estas proteínas, precursoras del péptido amiloide, comprenden de 695 a 770 aminoácidos, estando todas ellas codificadas por el mismo gen.

Se han identificado dos variantes principales del péptido amiloide A14, el péptido A140 y el A142, que contienen 40 y 42 aminoácidos respectivamente, que presentan una distribución tisular diferente tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. La variante de 42 aminoácidos es la forma predominante en las placas amiloides localizadas en los cerebros de pacientes con EA.

Hasta la fecha, se han propuesto diferentes posibles soluciones para obtener una posible vacuna frente a la EA.

En el documento EP 526511 se propone la administración de dosis homeopáticas de A1 a pacientes con EA preestablecida. Sin embargo, debido a las dosis empleadas, apenas varían los niveles de A1 endógeno circulante en plasma y, por tanto, no se espera ningún beneficio terapéutico.

Schenk y otros, (Nature, 1999; 400: 173-177) describieron la inmunización de ratones transgénicos PDAPP con A142, que sobreexpresan APP mutante humana, evitando así la formación de placas amiloides, distrofia neurítica y astrogliosis.

En el documento WO 99/27944 (Schenk D.) se describe el tratamiento de la EA mediante la administración de A142 a un paciente.

Un ensayo clínico de fase III en 360 pacientes diagnosticados con EA de media a moderada en 4 países europeos y Estados Unidos, en el que se empleó el péptido amiloide A142 como antígeno, fue interrumpido tras reportarse encefalitis en algunos pacientes (Scrip Daily Online, 25 Feb 2002, S007455320, The Scientist 16[7]:22, Abr. 1, 2002) .

El problema de emplear como vacuna una proteína endógena (o una proteína presente de forma natural en el animal que está siendo vacunado) , tal como es el caso del péptido A142, el organismo responde produciendo anticuerpos frente a A142 y frente a fracciones más cortas que pueden tener también funciones fisiológicas todavía desconocidas, entre algunos de los posibles problemas se pueden citar el posible desarrollo de enfermedades autoinmunes debido a la generación de anticuerpos frente a la proteína endógena, dificultad en la generación de una respuesta inmune debido al fallo del sistema inmune para reconocer antígenos endógenos y posible desarrollo de una respuesta inflamatoria aguda.

La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades amiloideas mediante la administración de un péptido, de la parte C-terminal de A1, conjugado con una proteína, que en una realización preferente de la presente invención dicha proteína es la hemocianina de lapa californiana.

Características de la invención La presente invención se refiere a una vacuna para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades amiloides relacionadas.

En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un péptido con una secuencia que comprende SEQ ID No 2, que actúa como inmunógeno para inducir anticuerpos que reaccionan con A1 para su utilización en el tratamiento de una enfermedad amiloide. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo capaz de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A140 y A142, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad amiloide, en la que el anticuerpo es obtenible por inmunización de mamíferos o aves con una secuencia de aminoácidos que comprende SEQ ID No 2, en la que la secuencia de aminoácidos está conjugada a una proteína.

Según una realización preferente de la presente invención, se da a conocer una vacuna para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades relacionadas, que supera las desventajas asociadas a utilizar péptidos, proteínas o inmunógenos endógenos.

Ejemplos de otras enfermedades caracterizadas por depósitos amiloides son el Síndrome Hereditario Islándico, el mieloma múltiple, y la encefalitis espongiforme, incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La introducción de una respuesta inmune puede ser activa, tal como cuando se administra un inmógeno para inducir anticuerpos que reaccionan con A3 en un paciente, o pasiva, tal como cuando se administra un anticuerpo que reacciona por sí mismo con A3 en un paciente.

Para los propósitos de la presente invención, los siguientes términos se definen de la siguiente manera:

El término “enfermedades amiloideas relacionadas” se refiere a enfermedades asociadas con la acumulación de amiloide que puede estar restringido a un órgano, amiloidosis localizada, o difundido a través de varios órganos, amiloidisis sistémica. La amiloidisis secundaria puede estar asociada con infecciones crónicas (tales como, por ejemplo tuberculosis) o inflamación crónica (por ejemplo, artritis reumatoide) , Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y otros tipos de amiloidosis sistémicas encontrados en pacientes en tratamiento a largo plazo de hemodiálisis. Las formas localizadas de amiloidosis incluyen, sin que constituyan limitación, diabetes de tipo II y cualquier otra enfermedad relacionada con la misma, enfermedades neurodegenerativas con tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Cretzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral.

El término “inmunización pasiva” se utiliza para referirse a la administración de anticuerpos o fragmentos de los mismos a un individuo con la intención de conferir inmunidad a ese individuo.

En un primer aspecto, se da a conocer la utilización de un péptido que actúa como inmógeno o como anticuerpo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la acumulación de depósitos amiloides. Dichos métodos comprenden la inducción de una respuesta inmune contra un componente peptídico de los depósitos amiloides en el paciente. Dicha inducción puede ser activa, a través de la administración de un inmunógeno, o pasiva, a través de la administración de un anticuerpo o un fragmento o derivado de un anticuerpo.

En una realización preferente de la presente invención, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

El medicamento obtenido puede ser utilizado tanto en pacientes asintomáticos como en pacientes que muestran síntomas de la enfermedad.

Las composiciones capaces de provocar una respuesta inmune dirigida contra ciertos componentes de las placas amiloides son eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas con depósitos amiloides. En particular, es posible prevenir el progreso, reducir los síntomas y/o reducir el proceso de deposición de amiloide en un individuo, cuando se administra al paciente una dosis inmunoestimulatoria de un péptido o de un anticuerpo obtenido a partir del mismo.

Según la presente invención, los anticuerpos empleados se obtienen por inmunización de mamíferos o aves, mediante la utilización de un péptido conjugado a una proteína como inmunógeno.

Según una realización preferente de la presente invención, los mamíferos utilizados para la inmunización pueden ser rumiantes, équidos, lagomorfos, carnívoros, primates o cualquier otro animal que permita la extracción de cantidades de suero adecuadas del mismo para anticuerpo. Entre las aves empleadas para la inmunización, se pueden citar, sin... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un péptido con una secuencia de aminoácidos que comprende SEQ ID

No 2, que actúa como inmunógeno para inducir anticuerpos que reaccionan con A1 para su uso en el tratamiento de 5 una enfermedad amiloide.

2. Composición farmacéutica que comprende un péptido con una secuencia de aminoácidos que comprende SEQ ID No 2 para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad amiloide es la enfermedad de Alzheimer o la angiopatía amiloide cerebral.

3. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo capaz de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A140 y A142, para su uso en el tratamiento de una enfermedad amiloide, en la que el anticuerpo se obtiene por inmunización de mamíferos o aves, con una secuencia de aminoácidos que comprende SEQ ID No 2, en la que la secuencia de aminoácidos está conjugada a una proteína.

4. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo capaz de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A140 y A142 para su uso según la reivindicación 3, en la que la proteína conjugada a la secuencia de aminoácidos utilizada para obtener el anticuerpo por inmunización de mamíferos y aves es la hemocianina de lapa californiana (KLH) .