Tratamiento de la diabetes tipo 2 con una combinación de inhibidor de DPIV y metformina o tiazolidinadiona.

Un inhibidor de DPIV en combinación con metformina o una tiazolidinadiona para uso como terapia de primera elección para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un ser humano,

en el que el ser humano no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético.

Tratamiento de la diabetes tipo 2 con una combinación de inhibidor de DPIV y metformina o tiazolidinadiona Campo de la invención Esta invención se refiere a una combinación de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPIV) y metformina o tiazolidinadiona para su uso en un método terapéutico para el control glucémico, en particular a un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Antecedentes de la técnica La diabetes mellitus es un trastorno metabólico crónico caracterizado por la presencia de hiperglucemia (concentraciones elevadas de glucosa en sangre) . Se puede dividir en cuatro subclases generales, que incluyen: i) tipo 1 o diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI) (causada por la destrucción de las células beta y caracterizada por la deficiencia absoluta de insulina) , ii) tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) (caracterizada por deterioro de la acción de la insulina y deterioro de la secreción de insulina) , iii) otros tipos específicos de la diabetes (asociada con diversos estados o síndromes clínicos identificables, tales como defectos genéticos de la función de las células beta, por ejemplo, diabetes hereditaria juvenil tipos 1 - 3 y mutaciones puntuales en el DNA mitocondrial) y iv) diabetes mellitus gestacional.

La prevalencia de la diabetes tipo 2 es alta y se está desarrollando a un ritmo alarmante. Se espera que la carga mundial de la diabetes mellitus llegue a 300 millones el año 2025, presentando más del 90% de estas personas la diabetes tipo 2.

Los defectos fisiopatológicos predominantes que conducen a la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 son el deterioro de la acción de la insulina (resistencia a la insulina) y el deterioro de la secreción de insulina (disfunción de las células beta) . El tratamiento de la hiperglucemia es terapéuticamente importante en la diabetes mellitus con el fin de prevenir los síntomas causados por las elevadas concentraciones de glucosa en sangre, tales como la poliuria (micción excesiva) y la polidipsia (sed excesiva) y para reducir el riesgo de complicaciones diabéticas. La hiperglucemia crónica de la diabetes mellitus se asocia con complicaciones a largo plazo, importantes y a menudo devastadoras, en ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos. El mayor estudio de farmacoterapia en la diabetes tipo 2, The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) , demostró que la disminución de las concentraciones de glucosa en sangre con farmacoterapia en la diabetes tipo 2 reduce el riesgo de complicaciones. [Lancet 352:837853, 1998]. El estudio mostró que no había umbral inferior para los beneficios de la disminución de glucosa y que cualquier disminución adicional de glucosa reduciría aún más el riesgo de desarrollo de complicaciones diabéticas.

El UKPDS también demostró que con el tiempo tiene lugar una inexorable disminución de la función de las células beta en la diabetes tipo 2 [Diabetes 44:1249-1258, 1995]. Esto conduce, en la mayoría de los pacientes, a un empeoramiento con el tiempo del control glucémico, lo que requiere cada vez más terapias a medida que progresa la enfermedad.

Existen varios agentes orales actualmente disponibles para tratar la diabetes tipo 2. Las tres clases de agente que se prescriben más comúnmente son metformina, las sulfonilureas y las tiazolidinadionas (TZD) agonistas de PPARγ. La metformina actúa disminuyendo la producción de glucosa por el hígado, en muchos pacientes se asocia con efectos secundarios gastrointestinales y no tiene ningún impacto sobre la disminución con el tiempo de la función de las células beta. Las sulfonilureas actúan aumentando la secreción de insulina, se asocian con los efectos secundarios de la ganancia de peso e hipoglucemia (bajas concentraciones de glucosa en sangre) y, como la metformina, no tienen ningún impacto con el tiempo sobre la disminución de la función de las células beta (véase el UKPDS) . Las TZD actúan como sensibilizadores a la insulina y, aunque son la única clase de agente oral actualmente autorizada para tratar la diabetes tipo 2 que disminuye con el tiempo la tasa de disminución de la función de las células beta, se asocian con los efectos secundarios de ganancia de peso y edema.

Se sabe que los inhibidores de DPIV pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus, véase la Solicitud de Patente Internacional Nº WO97/40832. Los datos clínicos sugieren que la disminución de la glucosa que se produce en respuesta al tratamiento con inhibidores de DPIV no va acompañada de efectos secundarios significativos, tales como ganancia de peso e hipoglucemia. Además, existen datos preclínicos que sugieren que los inhibidores de DPIV preservan la masa de las células beta, véase la Solicitud de Patente Internacional Nº WO01/72290, aumentando la posibilidad de que el tratamiento con un inhibidor de DPIV disminuya la tasa de disminución de la función de las células beta que se produce con el tiempo en la diabetes tipo 2.

El método de tratamiento actual en la diabetes tipo 2 consiste en comenzar la terapia con una clase de agente oral, después del "fracaso" de la dieta y el ejercicio, con la adición de una segunda clase (y más tarde una tercera) del agente solo cuando el control glucémico ya no es adecuado con el (los) agente (s) inicial (es) , es decir, el tratamiento comprende monoterapia de primera elección seguida por terapia de combinación de segunda elección seguida por terapia de combinación de tercera elección. Así, por ejemplo, el inhibidor de DPIV, fosfato de sitagliptina (Januvia™) , está autorizado para su uso en EE.UU. en combinación con metformina o un agonista de PPARγ solamente cuando la metformina o el agonista de PPARγ solo, con dieta y ejercicio, no proporciona un control glucémico adecuado. Actualmente, ninguno de los inhibidores de DPIV está autorizado para comenzar simultáneamente la terapia con una segunda clase de agente antidiabético al iniciarse la terapia oral, después del "fracaso" de la dieta y el ejercicio, en la diabetes tipo 2.

Es necesario encontrar nuevos y mejores regímenes para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La presente invención proporciona una nueva terapia de combinación de primera elección, es decir, inicial, para el tratamiento de la diabetes tipo 2, es decir, para el tratamiento de la diabetes tipo 2 después del "fracaso" de la dieta y el ejercicio. Este método tiene el potencial de proporcionar mayor eficacia que la monoterapia actual administrada sola sin la introducción de la predisposición a ningún efecto secundario.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un inhibidor de DPIV en combinación con metformina o tiazolidinadionas como terapia de combinación de primera elección para el tratamiento de la diabetes tipo 2, es decir, para ser utilizado en pacientes que no consiguen un control glucémico adecuado con el tratamiento con dieta y ejercicio solos.

Descripción detallada de la invención Un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un ser humano, comprende la administración de una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona como terapia de primera elección, a un ser humano que la necesita.

La terapia de primera elección se define como el primer tratamiento farmacológico utilizado contra una enfermedad, por lo tanto en el presente caso representa la primera intervención farmacológica para tratar la diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado con un control glucémico inadecuado. Un paciente diabético tipo 2 será generalmente un paciente cuya hiperglucemia no puede ser ya controlada satisfactoriamente por dieta, reducción de peso y/o ejercicio solos. El método se puede utilizar para tratar un ser humano que no ha conseguido un control glucémico adecuado aplicando dieta, reducción de peso y/o ejercicio solos. Dicha población de pacientes no había sido tratada previamente con una terapia de combinación de primera elección que comprendía un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona. La diabetes tipo 2 se trata con ellos.

Un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un ser humano, mamífero que no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo, metformina o una tiazolidinadiona sola, comprende administrar una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona a dicho ser humano.

Por consiguiente, la invención proporciona también un inhibidor de DPIV en combinación con metformina o una tiazolidinadiona para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un ser humano, ser humano que no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo, metformina o una tiazolidinadiona... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de DPIV en combinación con metformina o una tiazolidinadiona para uso como terapia de primera elección para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un ser humano, en el que el ser humano no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético.

2. Una combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ser humano no ha podido conseguir un control glucémico adecuado empleando dieta, reducción de peso y/o ejercicio solos.

3. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado.

4. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran en una formulación que incluye tanto el inhibidor de DPIV como metformina o una tiazolidinadiona.

5. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran por vía oral.

6. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV es glutaminil-tiazolidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el inhibidor de DPIV se selecciona del sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, denagliptina y alogliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran una vez, dos veces o tres veces al día.

9. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de DPIV se administra en combinación con metformina.

10. Una combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la tiazolidinadiona es troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona o rosiglitazona.

11. Una combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la tiazolidinadiona es rosiglitazona.