Tratamiento de enfermedades tumorales mediante enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Uso de un polipéptido con actividad de enzima convertidora de angiotensina 2 (angiotensin convertingenzyme 2;

ACE2) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, exceptocáncer de pulmón.

Tratamiento de enfermedades tumorales mediante enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)

La invención se refiere al tratamiento de enfermedades tumorales.

Según los datos de la Sociedad Americana contra el Cáncer (American Cancer Society) , cada año desarrollan cáncer por primera vez 5, 4 millones de personas en los países industrializados y en los países menos desarrollados en total 6, 7 millones, por lo que el número de nuevos casos de cáncer puede ascender a más de 12 millones al año. En total, 7, 7 millones de personas mueren actualmente al año en el mundo por dolencias tumorales. Las tres enfermedades tumorales más frecuentes en los países industrializados son tumores de próstata, pulmón e intestino, padeciendo las mujeres más frecuentemente cáncer de mama, intestino y pulmón. Puesto que las enfermedades infecciosas se han vuelto controlables y las personas envejecen cada vez más, las enfermedades cancerosas cobran una importancia cada vez mayor en las estadísticas de mortalidad de los países industrializados.

En los países en desarrollo, el cuadro cambia: aquí son los cánceres de pulmón, estómago y hígado las enfermedades cancerosas más frecuentes en hombres. Las mujeres padecen lo más frecuentemente cáncer de mama, cervicouterino y de estómago. Los cánceres de estómago y cervicouterino son a este respecto generalmente la consecuencia de una infección.

En total un 15 % de todos los casos de cáncer han de atribuirse a agentes patógenos, de los que las personas que viven en los países en desarrollo se encuentran afectados con mayor frecuencia. En ellos, un 26 % de los tumores son consecuencia de infecciones, en los países industrializados solo un 6 %.

En Austria, como también en otros países industrializados, las enfermedades cancerosas son la segunda causa más frecuente de mortalidad, solo superada por las enfermedades del sistema cardiocirculatorio. En Alemania, enferman aproximadamente 395.000 personas al año de cáncer, de ellas redondeando 195.000 mujeres y 200.000 hombres. La mayoría de casos aparecen a edades de más de 60 años. Los de menos de 60 años constituyen aproximadamente 107.000 casos, redondeando solo un cuarto de las nuevas enfermedades cancerosas.

Muchas terapias tumorales, como por ejemplo, radioterapia, quimioterapia o extirpación quirúrgica del tumor, están establecidas desde hace años y se están refinando y mejorando constantemente. Las nuevas terapias comprenden inmunoterapias, terapias que se orientan a la formación de nuevos vasos sanguíneos o también a marcadores específicos de células tumorales, por ejemplo, usando anticuerpos monoclonales.

A pesar de las posibilidades mejoradas de terapia para muchos tumores que se han desarrollado en los últimos 30 años, la lucha contra el cáncer no se ha ganado, como se esperaba en el futuro cercano a principios de los 70.

Incluso en los países industrializados, el índice de curación del cáncer actual es de aproximadamente un 30 a un 65 % (en EE.UU. de un 65 %) , cuando se combinan todas las enfermedades cancerosas distintas de ambos sexos. Sin embargo, en casos individuales, las posibilidades de curación se diferencian mucho: a menudo las posibilidades son buenas siempre que la enfermedad cancerosa permanezca localmente limitada; cuando el tumor se ha extendido ya a varios órganos del cuerpo, las posibilidades son esencialmente menores. Generalmente, la detección temprana de una enfermedad cancerosa es extremadamente importante. También los pacientes pueden responder diferentemente a una quimioterapia, en algunos pacientes ciertas clases de principios activos son total o casi totalmente ineficaces.

Tanto el documento US 6.94.556 como US 7.482.171 (ambos incorporados a la presente como referencia) describen secuencias de ácido nucleico y aminoácidos de ACE2, variantes funcionales así como ensayos para determinar la actividad de ACE2.

Zhou et al. (Tohoku J. Exp. Med. 217 (2009) : 123-131; incorporado a la presente como referencia) describen alteraciones de los valores de concentración de Ang II y expresión de ACE2 en tejidos de adenocarcinoma de páncreas (adenocarcinoma ductal pancreático - PDAC) . Se ha encontrado que Ang II se acumula en líneas celulares de PDAC y regula negativamente la expresión de proteína ACE2. Se ha reseñado a este respecto que la relación de 45 ACE/ACE2 es de especial importancia y que un desequilibrio de la misma puede conducir a diversas enfermedades y está implicado en la patogénesis de PDAC. Por tanto, se ha propuesto ACE2 como diana molecular para el tratamiento de PDAC.

Es un problema especial en muchos procedimientos de tratamiento los graves efectos secundarios. A menudo, los pacientes de cáncer no fallecen a causa de la enfermedad tumoral, sino a causa de los agentes y procedimientos 50 usados para combatir el tumor.

Por tanto, sigue existiendo una gran necesidad de mejoras innovadoras de la terapia tumoral, particularmente de terapias realizadas basándose en agentes endógenos y que tengan pocos o ningún efecto secundario. Es por tanto objetivo de la presente invención poner a disposición terapias de enfermedades tumorales que sean eficaces y que no presenten efectos secundarios o al menos no graves.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un polipéptido con actividad de enzima convertidora de angiotensina 2 (angiotensin converting enzyme 2; ACE2) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, excepto cáncer de pulmón.

Según la presente invención, se tratan enfermedades tumorales con actividad de ACE2. A este respecto, se ha 5 probado que la actividad de ACE2 es capaz de suprimir eficazmente el crecimiento de células tumorales sin tener que temer a este respecto los efectos secundarios basados en esta actividad.

Durante décadas, se han atribuido al sistema de renina-angiotensina (RAS) principalmente funciones de hemostasis y sobre todo de regulación de la presión sanguínea. Durante los últimos años, sin embargo, se han identificado otras propiedades del RAS y ampliado su radio de acción a funciones esenciales como proliferación celular, angiogénesis, 10 inflamación y remodelación de tejido patológico. La angiotensina II (Ang II) representa en este sentido un péptido clave del RAS “activado”, que como regulador positivo del RAS presenta propiedades vasoconstrictoras, hipertensivas, proinflamatorias, proliferativas y proangiogénicas. Además, Ang II contribuye a la generación de superóxido reactivo. Todas estas propiedades favorecen la degeneración celular y contribuyen a la generación de células hija malignas. Así, las células degeneradas de vascularización sirven para hacer crecer un tumor primario.

Se ha mostrado que Ang II está presente en diversas enfermedades tumorales sólidas en cantidades aumentadas.

La enzima responsable fundamental de la producción de Ang II es la “enzima convertidora de angiotensina” (ACE) , que transforma el decapéptido angiotensina I en Ang II. La ACE ocupa una posición clave como parte de la cascada reguladora de la presión sanguínea (a su vez del RAS) , particularmente en la regulación de la presión sanguínea. Una actividad de ACE alta aumenta el tono vascular sanguíneo y por tanto la presión sanguínea. La inhibición de ACE es por tanto un enfoque terapéutico exitoso para el tratamiento de la presión sanguínea alta (hipertensión) . Los inhibidores de ACE, o sea sustancias inhibidoras (inhibidores) de ACE, como captopril, enalapril, lisinopril y ramipril, se cuentan entre los fármacos más vendidos en conjunto. Por tanto, los inhibidores de ACE se han propuesto y usado ya desde hace mucho tiempo también en el campo de la terapia tumoral

En este contexto, ha podido mostrarse también que, además de una concentración aumentada de Ang II, también se sobreexpresan significativamente sus receptores de AT1 y AT2 (AT1R y AT2R) en muchas enfermedades tumorales sólidas. Ang II contribuye en este sentido significativamente a la neovascularización tumoral y de ahí en adelante hasta la invasión tumoral. Promueve adicionalmente la fosforilación de cinasas de proteína activada por mitógeno (MAP) así como la secreción de VEGF. Ambos mecanismos son reconocidos como relevantes en la generación y alimentación de tumores sólidos. Clínicamente, se correlaciona una expresión aumentada de AT1R con un título aumentado de VEGF y con un pronóstico de supervivencia claramente acortada.

Por tanto, en relación con los inhibidores de ACE, también se han propuesto en el campo del tratamiento tumoral un número creciente de antagonistas de AT1R (o sea sustancias inhibidoras específicas de subtipo 1 del receptor de angiotensina... [Seguir leyendo]

1. Uso de un polipéptido con actividad de enzima convertidora de angiotensina 2 (angiotensin converting enzyme 2; ACE2) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, excepto cáncer de pulmón.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad tumoral se selecciona de enfermedades tumorales del tracto reproductivo, particularmente cáncer de ovario, cáncer de testículo, cáncer de próstata o cáncer de mama, enfermedades tumorales del tracto digestivo, particularmente cáncer de estómago, cáncer de intestino, carcinoma rectal, cáncer de páncreas, cáncer de esófago y cáncer de hígado, cáncer de riñón, melanomas o neuroblastomas.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usa ACE2 para el tratamiento de secuelas o efectos secundarios de la terapia tumoral, particularmente para el tratamiento de las secuelas de radioterapia, de quimioterapia o de operación tumoral.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usa un polipéptido con actividad de ACE2 para la prevención de la metástasis de los tumores.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las enfermedades tumorales se caracterizan por una concentración aumentada de angiotensina II en el tumor, en el entorno tumoral o en los pacientes de tumor.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el polipéptido con actividad de ACE2 se usa para el tratamiento de derrames malignos, edemas o permeabilidad vascular aumentada en el marco de 20 enfermedades tumorales.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el polipéptido con actividad de ACE2 se presenta en una forma aplicable por vía sistémica, preferiblemente en una forma aplicable por vía intravenosa o en forma de un pulverizador nasal, particularmente en forma de liposoma.

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el polipéptido con actividad de ACE2 se 25 presenta en una forma aplicable por vía local, particularmente en una forma intratumoral, subcutánea o intradérmica.

9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se usa una forma soluble de ACE2.

10. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se usa una forma dimérica de ACE2.

11. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se usa el polipéptido con actividad

ACE2 en combinación con una terapia tumoral convencional, particularmente en combinación con una radioterapia, 30 una quimioterapia, una terapia de anticuerpos y/o una extirpación quirúrgica del tumor.

12. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la enfermedad tumoral se caracteriza por un mal pronóstico para los pacientes.

13. Polipéptido con una actividad de enzima convertidora de angiotensina 2 (angiotensin converting enzyme 2; ACE2) para aplicación en el tratamiento de enfermedades tumorales, excepto cáncer de pulmón.

14. Polipéptido para aplicación según la reivindicación 13, definido además según una de las reivindicaciones 2 a 12.