Tratamiento de fibrosis y enfermedades hepáticas.

Uso de una proteína ACE2 humana soluble recombinante que comprende una proporción de azúcar de más de 20 % (% en masa de la ACE2 total) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una fibrosis,

y en el que la composición se administra por vía sistémica.

Tratamiento de fibrosis y enfermedades hepáticas La presente invención se refiere al campo del tratamiento de fibrosis y enfermedades hepáticas, particularmente enfermedades hepáticas inflamatorias.

Las fibrosis son afecciones que se caracterizan por la formación de tejido fibrótico o lesiones de tejido. A este respecto, se llega a una proliferación patológica de las células del tejido conectivo en tejido conectivo mismo o también en un órgano. A este respecto, se endurece el tejido del órgano afectado y se generan alteraciones cicatriciales que conducen en un estado avanzado a la limitación de la función del órgano respectivo.

Se entiende por fibrosis por tanto la proliferación excesiva de tejido conectivo en todos los órganos humanos, cuyo origen se encuentra en la sobreproducción de proteínas de la matriz extracelular, principalmente colágeno. Los procesos de regulación molecular compleja que conducen a esta sobreproducción son conocidos solo en parte. Hasta hoy, han podido identificarse sin embargo numerosos desencadenantes como, por ejemplo, sustancias tóxicas, factores de crecimiento, fragmentos peptídicos de proteínas de matriz y hormonas, entre otros, que estimulan fibroblastos, como miofibroblastos y células estrelladas, como células diana de la formación elevada de proteínas de matriz.

El hígado es sumamente activo metabólicamente y un órgano de alta regeneración que, también ante grandes daños, es capaz de formar nuevas células hepáticas y regenerarse así. En las enfermedades hepáticas, se llega así, según la intensidad, a una alta remodelación de tejido, con lo que existe también un alto riesgo de formación de tejido fibrótico.

Huentelman et al. (Exp. Physiol. 90 (5) (2005) : 783-790) se refiere al uso de un vector lentivírico que codifica ACE2 de ratón (lenti-mACE2) , que se ha utilizado para la investigación de fibrosis cardiacas. El modelo de ensayo se basaba en ratas a las que se había administrado Ang II con la ayuda de bombas implantadas. Se ha mostrado que, mediante la administración de Ang II, se causa la fibrosis en el corazón así como se eleva la producción de colágeno. Ambos efectos se atenuaban por la transformación con el vector de ACE2.

Herath et al. (Journ. of Hepatology 47 (2007) : 387-395) se refiere a un estudio de modelos de fibrosis hepática (ratas BDL) con una fibrosis inducida por intervención quirúrgica. Este documento no se refiere a ninguna terapia de esta fibrosis, particularmente a ninguna administración de ACE2, sino simplemente a la observación de los valores de ACE2 y angiotensina (1-7) .

En Warner et al. (Clinical Science 113 (2007) : 109-118) se resume la actividad de la angiotensina II, particularmente la actividad sobre la inflamación y el control de la curación de heridas. En heridas crónicas, se regula positivamente la ruta de ACE2 del SRA de forma natural, particularmente con el desarrollo de fibrosis hepática.

Díez-Freire et al. (Physiol. Gen. 27 (2006) : 12-19) representa un trabajo previo a los resultados de Huentelman et al. Según Díez-Freire et al., se usaba igualmente el vector de transfección de lentivirus de ACE2, sobre todo para investigar el efecto de la transferencia génica de ACE2 sobre la presión sanguínea.

Katovich et al. (Exp. Physiol. 90 (3) (2005) : 299-305) describe el potencial de ACE2 como diana potencial para la terapia génica de trastornos hipertónicos.

Huentelman M. ("HIV-1 based viral vector development for gene transfer to the cardiovascular system" (2003) (defensa de tesis) ) muestra sistemas vectoriales para transferencia génica a sistemas cardiovasculares. Las páginas 11 y 12 tratan allí brevemente de ACE2. Allí se ocupan de ratones con desactivación génica de ACE2 y comprueban que el sistema de ACE2 representa otro sistema para la regulación de la presión sanguínea que contrarresta al sistema de ACE. Se sugiere además en la página 71 utilizar el vector de lentivirus descrito por Huentelman et al. para la transfección de ACE2.

Kuba et al. (Curr. Opin. In Pharmac. 6 (2006) : 271-276) describe la función protectora de ACE2 en modelos animales de SDRA e infecciones de SRAG por coronavirus, ya que ACE2 es un receptor de SRAG crítico.

Huentelman et al. (Regul. Peptides 122 (2004) : 61-67) se refiere a la clonación de la forma hidrosoluble secretada de ACE2. La forma truncada de ACE2 se clonaba en un vector lentivírico para transfección ("Lenti-shACE2") . Como diana, se citan particularmente células cardiacas o células endoteliales de las arterias coronarias. En comparación con ACE2 unido a membrana, se comprobó una mayor secreción y por tanto una concentración más elevada de ACE2 en la circulación.

El documento WO 2004/000367 A1 describe la activación de ACE2 para el tratamiento de afecciones cardiacas, pulmonares y renales.

Es un objetivo de la presente invención prevenir desarrollos que conduzcan a fibrosis y enfermedades hepáticas, frenar su progresión y tratar fibrosis y enfermedades hepáticas.

La presente invención se refiere al uso de una proteína ACE2 hidrosoluble recombinante que contiene más de un 20 % en peso de azúcar (según el peso de ACE2 total) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una fibrosis, y en el que la composición se administra por vía sistémica.

La presente invención y divulgación se refieren a una proteína o un ácido nucleico que codifica la proteína, en los que la proteína es ACE2, para el tratamiento terapéutico o la prevención de una enfermedad hepática o fibrosis. Se refieren igualmente la presente invención y la presente divulgación al uso de una proteína ACE2 o un ácido nucleico que codifica ACE2 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de enfermedad hepática o fibrosis.

Se ha mostrado por primera vez que el sistema de renina-angiotensina ejerce una influencia decisiva sobre el proceso patológico de diversas afecciones orgánicas y que una inactivación del mismo por toma terapéutica de ACE2 puede tanto amortiguar los síntomas agudos como curar los crónicos. Se destaca especialmente en este punto que, según la presente invención y la presente divulgación, en el caso de un modelo de fibrosis hepática especialmente agresiva, la activación de células estrelladas, que originalmente se consideran responsables del desarrollo de una disfunción orgánica causada por fibrosis del hígado, podría inhibirse completamente. Por tanto, podría pararse el desarrollo patológico e incluso revertirse. Este conocimiento puede emplearse, debido a la similitud de los procesos patológicos, en una pluralidad de afecciones fibróticas.

La enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) es una enzima esencial del sistema de renina-angiotensinaaldosterona que se expresa como glicoproteína anclada a membrana en diversos órganos, como corazón, riñones, hígado y pulmones, pero también en vasos sanguíneos. ACE2 se descubrió en 1997 como enzima homóloga de ACE (acc. a Genbank: BAB40370, codificada por un ácido nucleico de secuencia según acc. a Genbank: AB046569) . Al principio, se le asignó la misma actividad enzimática que ACE (documento US 6.989.363) . Solo más tarde se descubrió que ACE2 presenta un modo de acción totalmente distinto, incluso antagonista, de ACE (documento WO 2004/000367) . ACE2 es una carboxipeptidasa que escinde numerosos sustratos peptídicos con una selectividad y actividad altamente diferentes. ACE2 es también un copartícipe de unión celular de coronavirus de SRAG. La regulación negativa de ACE2 o la administración de ACE2 para bloquear los receptores de virus puede reducir por tanto la susceptibilidad de células presentadoras de ACE2 (documento WO 2006/122819) . Las funciones descritas de ACE2 son sobre todo la transformación de Ang II en Ang 1-7, presentando sustrato y producto de esta reacción propiedades antagonistas. Ang II actúa esencialmente como vasoconstrictor e hipertensor. Ang 1-7 actúa como vasodilatador y presenta en enfermedades renales, pulmonares y cardiacas un efecto protector (documento WO 2004/000367) . El producto de ACE2 Ang 1-7 inhibe además ACE, la enzima que es responsable decisivo de la producción de Ang II. El sistema de renina-angiotensina desempeña un papel esencial en la patología de enfermedades hepáticas, en especial de fibrosis hepática. La presencia de Ang II es responsable del efecto profibrogénico en células estrelladas del hígado (HSC, hepatitic stellate cells) . Ha podido mostrarse que la expresión y actividad de ACE2 aumentan en pacientes afectados por infección crónica por HCV. En este sentido, se trata aparentemente de un mecanismo protector que sin embargo no basta... [Seguir leyendo]

1. Uso de una proteína ACE2 humana soluble recombinante que comprende una proporción de azúcar de más de 20 % (% en masa de la ACE2 total) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la 5 prevención de una fibrosis, y en el que la composición se administra por vía sistémica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la fibrosis es una fibrosis local de un tejido u órgano.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la fibrosis comprende fibrosis hepáticas, fibrosis pulmonares, fibrosis de tejido conectivo, fibrosis cutánea o fibrosis renal.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la fibrosis comprende fibrosis hepáticas.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4 para aplicación terapéutica antes de una fibrosis.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la fibrosis está relacionada con una inflamación.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la inflamación está relacionada con hepatitis.

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la fibrosis o inflamación está causada 15 por una infección o herida.

9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la proteína ACE2 no tiene dominio de membrana.