Tratamiento de cánceres con una resistencia adquirida a los agentes inhibidores de KIT.

El compuesto metil-amida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorormetilfenil)-ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico de la Fórmula I que incluye todos/as los/as polimorfos,

hidratos, sales farmacéuticamente aceptables,derivados oxidados, en donde uno o más de los nitrógenos de urea mostrados en la Fórmula I está(n) sustituido(s)con un grupo hidroxilo o en donde el átomo de nitrógeno de piridina está en la forma de un N-óxido, compuestosanálogos en donde el grupo de metil-amida mostrado en la Fórmula I es hidroxilado y luego desmetilado, ésteresfarmacéuticamente aceptables, solvatos, o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de uncáncer en un individuo que necesita del mismo, en donde dicho cáncer era inicialmente sensible a un agenteinhibidor de la tirosina cinasa KIT y había adquirido una resistencia a dicho agente inhibidor de la tirosina cinasa KIT,y en donde dicho cáncer tiene una mutación primaria y/o secundaria del gen de KIT en el tumor primario.

Tratamiento de cánceres con una resistencia adquirida a los agentes inhibidores de KIT

DESCRIPCIÓN DEL INVENTO

Un cáncer es una clase de enfermedades que está caracterizada por dos propiedades que se pueden heredar:

(1) una división celular incontrolada y (2) la capacidad de estas células para invadir otros tejidos, ya sea por crecimiento directo dentro de un tejido adyacente (invasión) o por migración de las células a unos sitios distantes (metástasis) . Las propiedades hiperproliferativas dan lugar inicialmente a un tumor o neoplasma. Se considera que un tumor es un cáncer cuando sus células adquieren la capacidad de invadir a tejidos circundantes; p.ej. por rotura con desprendimiento de, y entrada en, los sistemas sanguíneo o linfático, o por formación de tumores secundarios junto a otros sitios en el cuerpo. El crecimiento no regulado es causado por un ADN dañado, que da como resultado unas mutaciones en unos genes vitales que controlan la división celular y el ciclo celular, entre otras funciones. Una

o más de estas mutaciones, que pueden ser heredadas o adquiridas, puede (n) conducir a una división celular incontrolada y a un cáncer.

Los cánceres pueden ser clasificados de acuerdo con el tejido y el tipo de células de los que ellos proceden. Los cánceres que se desarrollan a partir de células epiteliales son denominados carcinomas, y los que proceden de células conjuntivas y musculares son denominados sarcomas. Unos cánceres adicionales incluyen los que proceden de células hematopoyéticas (p.ej. las leucemias) y los cánceres del sistema nervioso.

En general, se muestra que surgen cánceres durante un proceso en el que una población inicial de células anormales evoluciona para formar unas células más aberrantes mediante sucesivos ciclos de mutación y selección. Se han identificado más de 100 diferentes genes que, cuando son mutantes, dan como resultado un cáncer. Estos denominados genes críticos para un cáncer caen dentro de dos clases amplias: los oncogenes y los genes supresores de tumores. Muchos genes críticos para los cánceres desempeñan un cierto cometido en la regulación de las divisiones celulares, que es un proceso altamente complicado, que implica unas trayectorias múltiples yparalelas. Éstos incluyen factores de crecimiento, citocinas, hormonas, etc.

Un cáncer puede causar muchos diferentes síntomas, dependiendo del sitio y del carácter de la malignidad y de si hay metástasis. Un diagnóstico definitivo requiere usualmente el examen con microscopio de un tejido obtenido por biopsia. Una vez que ha sido diagnosticado, un cáncer es tratado usualmente con cirugía, quimioterapia y/o radiación.

Si es que no han sido tratados, la mayor parte de los cánceres causan la muerte, Un cáncer es una de las causas de muerte principales en países desarrollados. Se ha estimado por el National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer) que aproximadamente 9, 8 millones de norteamericanos vivían en Enero de 2001 con un historial de cáncer. Se esperaba que fuesen diagnosticados aproximadamente 1.372.910 cánceres en el año 2005, solamente. En 2005, casi 600.000 norteamericanos murieron de cáncer, aproximadamente 1 entre cada 4 muertes. Muchas formas de cáncer son asociadas con unos factores medioambientales, que pueden ser evitables. El hecho de fumar tabaco conduce a más cánceres que cualquier otro factor medioambiental.

Ciertos agentes inhibidores de cinasas están siendo usados satisfactoriamente para tratar a ciertos cánceres (p.ej., Drevs y colaboradores, Current Drug Targets [Actuales objetivos de fármacos], 2003, 4, 113-121) . Sin embargo, algunos pacientes adquieren una resistencia a la actividad de un cierto fármaco. En una forma de realización, el presente invento proporciona unos métodos de tratar un cáncer en un individuo que necesita de ellos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de DAST a un individuo que tiene un cáncer, en donde dicho cáncer ha adquirido una resistencia a un agente inhibidor de la tirosina cinasa KIT. Un agente inhibidor de la tirosina cinasa es un fármaco (es decir un compuesto químico) que bloquea o reduce su actividad de cinasa. Generalmente, el concepto de una “actividad de tirosina cinasa” se refiere a la capacidad de la tirosina cinasa para auto-fosforilarse por sí misma o trans-fosforilar a subunidades de receptores (o de otros substratos) catalizando la transferencia de un fosfato desde un ATP (u otro donante de fosfato) a un residuo de tirosina.

Hay un cierto número de casos bien documentados en donde los cánceres han adquirido una resistencia a un agente inhibidor de cinasas, que previamente había sido usado satisfactoriamente para tratar el cáncer. El término “resistencia adquirida” indica que el cáncer se vuelve resistente y/o responde sustancialmente menos a los efectos del fármaco después de haber sido expuesto a su acción durante un cierto período de tiempo. Por ejemplo, los tumores estromales gastrointestinales (GIST) , un tumor mesenquimal del tracto intestinal y una leucemia mielógena crónica (CML) se tratan con imatinib (STI571 o Gleevac) , que es un agente inhibidor de tirosina cinasa que inhibe a la actividad de cinasa de los genes de BCR-ABL, ABL, KIT y PDGFR. Se ha mostrado que mientras que los pacientes pueden obtener un beneficia a partir del tratamiento inicialmente, muchos pacientes desarrollan subsiguientemente una resistencia al agente. En algunos casos, se ha mostrado que esta resistencia adquirida resulta de una mutación secundaria en el gen que está asociado con el cáncer, por ejemplo, muchos pacientes de GIST tienen una mutación activadora en uno cualquiera de los genes de KIT o PDGFRA. Un estudio de pacientes de GIST con una resistencia adquirida al imatinib mostró unas mutaciones secundarias en el dominio de la cinasa KIT. Véase, p.ej., Antomascu y colaboradores, Clin. Cancer Res., 11 (11) :41824190, 2005 y Heinrich y colaboradores, J. Clin. Oncology, 24 (29) , 4764-4774, 2006. Una segunda mutación de sitio en el BCR-ABL es el mecanismo predominante de resistencia a imatinib en una CML. Véase, p.ej., Gorre y colaboradores, Science, 293:876-880, 2001. Se ha observado también una resistencia adquirida con otros fármacos para cánceres, que incluye a los pacientes tratados con agentes inhibidores de la EGFR cinasa, tales como gefitinib (Iressa) o erlotinib (Tarceva) . Véase, p.ej., Kobayshi y colaboradores, N. Engl. J. Med., 352: 786-792, 2005. Pao y colaboradores (PLoS Med., 2, e73, 2005) observaron que unos pacientes con tumores de pulmón en fase de progresión contenían, además de una mutación primaria sensible a fármacos en un EGFR, una mutación secundaria en el dominio de cinasa que había conducido a una resistencia a fármacos. Choi y colaboradores, (American Society of Hematology, 100, 11, 2002) describen que unos pacientes de leucemia mielógena crónica se volverán más resistentes al imatinib debido a una mutación en el dominio de la cinasa del ABL y pueden responder al agente inhibidor BAY 43-9006 (sorafenib) . El documento de solicitud de patente internacional WO 03/04, 7523 describe el tratamiento de ciertos cánceres, particularmente de una leucemia mielógena crónica, con sorafenib, en donde dicho cáncer es resistente a imatinib. Se encontró que la resistencia al imatinib es debida a una mutación de la cinasa del gen diana de imatinib ABL

Ejemplos de agentes inhibidores de KIT en los que se puede adquirir resistencia a fármacos incluyen, p.ej., el mesilato de imatinib y derivados y sales del mismo; PP1 (4-amino-5- (4-metil-fenil) -7- (t-butil) pirazolo[3, 4-d]pirimidina) ; MLN518 (CT53518) ; PD180970; SU112481 SU5416; SU5414; SU6597; SU6663; SU6561. Véase también la cita de Kr y stal y colaboradores, Cancer Res., 2001, 61:3660-3668,

Con frecuencia aparecen unas mutaciones de resistencias en el dominio catalítico de una cinasa, que interfieren o debilitan a la interacción con su agente inhibidor. Se ha informado de unas mutaciones secundarias de resistencias para la KIT. Estas mutaciones secundarias aparecen con frecuencia en el residuo “portero”, que es el residuo de aminoácido que “guarda” la bolsa de fijación a ATP y que puede comprender también el sitio que interactúa con el agente inhibidor. Véase, p.ej., Noble y colaboradores, Science, 303: 1800-1805, 2004.

Aunque no se está vinculado con ningún mecanismo, unos ejemplos de mutaciones en el gen de KIT, que están asociadas con una resistencia o una resistencia adquirida, incluyen, p.ej., unas mutaciones en los Exones 13, 14 y/o 17; unas mutaciones en los residuos 654, 670, 716, 816, 820, 822, y 823, en los residuos situados alrededor de 650654, en los residuos situados alrededor de 670-674,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto metil-amida del ácido 4{4-[3- (4-cloro-3-trifluorormetilfenil) -ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2carboxílico de la Fórmula I que incluye todos/as los/as polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados oxidados, en donde uno o más de los nitrógenos de urea mostrados en la Fórmula I está (n) sustituido (s) con un grupo hidroxilo o en donde el átomo de nitrógeno de piridina está en la forma de un N-óxido, compuestos análogos en donde el grupo de metil-amida mostrado en la Fórmula I es hidroxilado y luego desmetilado, ésteres farmacéuticamente aceptables, solvatos, o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un individuo que necesita del mismo, en donde dicho cáncer era inicialmente sensible a un agente inhibidor de la tirosina cinasa KIT y había adquirido una resistencia a dicho agente inhibidor de la tirosina cinasa KIT,

2. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer ha adquirido una resistencia a uno de los siguientes agentes inhibidores de KIT:

mesilato de imatinib, sales de mesilato de imatinib; PP1 (4-amino-5- (4-metil-fenil) -7- (t-butil) pirazolo[3, 4-d]15 pirimidina) ; MLN518 (CT53518) ; PD180970; SU11248I SU5416; SU5414; SU6597; SU6663 o SU6561.

3. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho cáncer es uno o más seleccionado (s) entre un tumor estromal gastrointestinal (GIST) maligno, un tumor estromal gastrointestinal (GIST) benigno, un tumor mesenquimal del tracto intestinal, una leucemia mielógena crónica (CML) , un tumor de células cebadas, un SCLC, tumores de células germinales, un cáncer de mama y/o un neuroblastoma.

4. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en donde el cáncer ha adquirido una resistencia al mesilato de imatinib.

5. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en donde dicha resistencia adquirida de dicho cáncer es asociada con una mutación secundaria en un gen de KIT mutado en el tumor primario.

6. El compuesto metil-amida del ácido 4{4-[3- (4-cloro-3-trifluorormetilfenil) -ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2

carboxílico de la Fórmula I que incluye todos/as los/as polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados oxidados, en donde uno o más de los nitrógenos de urea mostrados en la Fórmula I está (n) sustituido (s) con un grupo hidroxilo o en donde el átomo de nitrógeno de piridina está en la forma de un N-óxido, compuestos análogos en donde el grupo de metil-amida mostrado en la Fórmula I es hidroxilado y luego desmetilado, ésteres farmacéuticamente aceptables, solvatos, o combinaciones de los/as mismos/as, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un individuo que necesita del mismo, teniendo dicho cáncer una mutación primaria y/o secundaria del gen

7. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha mutación secundaria está en el dominio catalítico de la cinasa.

8. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación está en los Exones 13, 14, y/o 17.

9. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación está en los residuos 654, 670, 716, 816, 820, 822 y 823.

10. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación está en los residuo.

65. 654.

11. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación está en los residuo.

67. 674.

12. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación está en los 10 residuo.

81. 824.

13. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación secundaria es una o más de las V654A (Exón 13) , T670I (Exón 14) , T670E, D716N, S709F (Exón 14) , D816G, D816E (Exón 17) , D820E, D820Y, D820G, N822K, Y823D (Exón 17) .

14. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación secundaria es 15 una o más de

i) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 558; ii) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 555; iii) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 558; iv) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 560;

v) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 561; vi) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 558; vii) una deleción de los residuos de aminoácido.

55. 557; viii) unas mutaciones en el residuo 559, incluyendo las V559D, V559A o V559G; ix) unas mutaciones en el residuo 560, incluyendo las V560D, V560E, o V560G;

x) la W557S, a solas o en combinación con una deleción de los aminoácido.

55. 556; xi) unas mutaciones en el residuo de aminoácido 557, incluyendo la W557R; y xii) unas mutaciones en el residuo de aminoácido 576, incluyendo la L576P.

15. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la mutación secundaria es una deleción de los residuo.

55. 558 y por lo menos una de las siguientes mutaciones: V654A, T670I, D820Y, 30 N822K o Y823D.

16. El compuesto metil-amida del ácido 4{4-[3- (4-cloro-3-trifluorormetilfenil) -ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2carboxílico de la Fórmula I que incluye todos/as los/as polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados oxidados, en donde uno o más de los nitrógenos de urea mostrados en la Fórmula I está (n) sustituido (s) con un grupo hidroxilo o en donde el átomo de nitrógeno de piridina está en la forma de un N-óxido, compuestos análogos en donde el grupo de metil-amida mostrado en la Fórmula I es hidroxilado y luego desmetilado, ésteres farmacéuticamente aceptables, solvatos, o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un individuo que necesita del mismo, teniendo dicho cáncer una mutación primaria y/o secundaria del gen de KIT, asociada con una resistencia o una resistencia adquirida al mesilato de imatinib, a derivados del mesilato de imatinib o a sales del mesilato de imatinib.

17. El compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 6 o 16 en donde dicho cáncer que es tratado es:

una leucemia mielógena crónica en la fase acelerada; una leucemia eritroide aguda; una leucemia linfoblástica aguda; una leucemia linfoblástica aguda en remisión; una leucemia linfocítica aguda; una leucemia monoblástica aguda y monocítica aguda; una leucemia mielógena aguda; una leucemia mieloide aguda; un adenocarcinoma de la próstata; un carcinoma quístico adenoide de la cabeza y del cuello; un 5 tumor estromal gastrointestinal avanzado; una metaplasia mieloide agnogénica; un oligodendroglioma anaplásico; un astrocitoma; una leucemia linfoblástica aguda de adultos de células B; una leucemia mielógena crónica en la fase blástica; unas metástasis óseas; un tumor cerebral; un cáncer de mama; un cáncer del sistema nervioso central; una leucemia linfoblástica aguda infantil; una leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión; un tumor de células germinales del sistema nervioso central infantil; una 10 leucemia mielógena crónica infantil; un sarcoma de tejidos blandos infantil; un cordoma; una leucemia eosinofílica crónica (CEL) ; una mielofibrosis idiopática crónica; una leucemia mielógena crónica; una leucemia mieloide crónica; una leucemia mielomonocítica crónica; una leucemia mielógena crónica en la fase crónica; un cáncer de colon; un cáncer colorrectal; un dermatofibrosarcoma; un dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) ; un tumor desmoide; una eosinofilia; un sarcoma de Kaposi epidémico; una 15 trombocitemia esencial; la familia de tumores de Ewing; un cáncer de pulmón de células pequeñas en el estadio extensivo; un cáncer del tubo de Falopio; una hipereosinofilia familiar; un fibrosarcoma; un adenocarcinoma gástrico; un neoplasma gastrointestinal; un tumor estromal gastrointestinal; un glioblastoma; un glioma; un gliosarcoma; un meningioma del grado I; un meningioma del grado II; un meningioma del grado III; un cáncer hematopoyético y linfoide; un astrocitoma cerebral infantil de alto 20 grado; un síndrome hipereosinofílico; una fibrosis pulmonar idiopática; una leucemia linfoblástica aguda de adultos en la fase L1; una leucemia linfoblástica aguda de adultos en la fase L2; una leucemia linfocítica aguda en la fase L2; una leucemia mieloide crónica; una leucemia mieloide en la fase crónica; una disfunción y un neoplasma de hígado; una enfermedad pulmonar; la fase blástica linfoide de una leucemia mieloide crónica; un cáncer de mama masculino; un histiocitoma fibroso maligno; una mastocitosis; un 25 hemangiopericitoma meníngeo; un meningioma; un cáncer metastásico; unos tumores sólidos metastásicos; una mielofibrosis; una leucemia mieloide crónica; una leucemia mieloide crónica en la fase acelerada; una leucemia mieloide crónica en la fase crónica; una metaplasia mieloide; un trastorno mieloproliferativo (MPD) con eosinofilia; un neuroblastoma; una leucemia linfoblástica aguda infantil no T, no B; un oligodendroglioma; un osteosarcoma; un tumor de ovario de células germinales; un tumor de 30 ovario de bajo potencial maligno; unos neoplasmas de ovario; un cáncer de páncreas; unos neoplasmas pélvicos; un cáncer de la cavidad peritoneal; unos neoplasmas peritoneales; una leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma de Filadelfia; una leucemia linfoblástica aguda positiva para Filadelfia; una leucemia mieloide crónica positiva para Filadelfia en crisis blástica mieloide; una policitemia vera; una fibrosis pulmonar; un tumor cerebral recurrente en adultos, un sarcoma de tejidos blandos recurrente de 35 adultos; un cáncer de mama recurrente; un cáncer de colon recurrente; un cáncer de esófago recurrente; un cáncer gástrico recurrente; un glioblastoma multiforme recurrente (GBM) ; un sarcoma de Kaposi recurrente; un melanoma recurrente; un carcinoma de células de Merkel recurrente; un cáncer epitelial de ovario recurrente; un cáncer de páncreas recurrente; un cáncer de próstata recurrente; un cáncer rectal recurrente; un cáncer de las glándulas salivares recurrente; un cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente; unos 40 tumores recurrentes de la familia de Ewing; un sarcoma uterino recurrente; una leucemia mielógena crónica en recaída; un carcinoma adenoide quístico de las glándulas salivares; un sarcoma; un cáncer de pulmón de células pequeñas; un melanoma en el estadio II; un carcinoma de células de Merkel en el estadio II; un sarcoma de tejidos blandos de adultos en el estadio III; un cáncer de esófago en el estadio III; un carcinoma de células de Merkel en el estadio III; un cáncer epitelial de ovario en el estadio III; un cáncer de páncreas 45 en el estadio III; un cáncer de las glándulas salivares en el estadio III; un cáncer de mama en el estadio 1113; un cáncer de mama en el estadio MC; un sarcoma de tejidos blandos de adultos en el estadio IV; un cáncer de mama en el estadio IV; un cáncer de colon en el estadio IV; un cáncer de esófago en el estadio IV; un cáncer gástrico en el estadio IV; un melanoma en el estadio IV; un cáncer epitelial de ovario en el estadio IV; un cáncer de próstata en el estadio IV; un cáncer rectal en el estadio IV; un cáncer de las 50 glándulas salivares en el estadio IV; un cáncer de páncreas en el estadio IVA; un cáncer de páncreas en el estadio IVB; una mastocitosis sistémica; una leucemia linfoblástica aguda infantil de células T; un cáncer testicular; un cáncer de tiroides; un tumor estromal gastrointestinal (GIST) maligno inoperable o metastásico; un tumor sólido de adultos no especificado; un glioma de tronco encefálico infantil no tratado; un carcinosarcoma uterino y un sarcoma uterino.