Tratamiento de cánceres de la sangre usando compuestos glicomiméticos seleccionados.

Un compuesto con la siguiente formula:**Fórmula**

en la que

L es un grupo ligador;

y

n ≥ 0-1

para su uso en el tratamiento de un cancer de la sangre o una complicacion asociada con el mismo.

Tratamiento de cánceres de la sangre usando compuestos glicomiméticos seleccionados Antecedentes técnico La presente invención se refiere en general a métodos para tratar cánceres de la sangre o complicaciones asociadas con los mismos, y para la reducción de una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia independientemente del tipo de cáncer, y más específicamente al uso de glicomiméticos particulares para el tratamiento.

de la técnica relacionada Uno de los grupos de cánceres son los cánceres de la sangre. Tal grupo de cánceres incluye tumores malignos hematolÓgicos. La leucemia mielógena aguda es un ejemplo de un cáncer de la sangre.

La leucemia mielógena aguda (también conocida como leucemia mieloide aguda o LMA) es un cáncer de glóbulos blancos, y en particular la línea mieloide. Parece que la LMA surge de una única célula progenitora que ha experimentado transformación genética para dar una célula anómala con la capacidad para proliferar rápidamente.

Estas células mieloides inmaduras anómalas se acumulan en la médula ósea. Esta acumulación en la médula ósea interfiere con la producción de células sanguíneas normales, incluyendo una reducción en glóbulos rojos, plaquetas y neutrófilos. Finalmente, la médula ósea deja de funcionar correctamente.

La LMA es uno de los tipos más comunes de leucemia entre los adultos, y la leucemia aguda más común que afecta a los adultos. En los EE. UU. solo, hay aproximadamente 12.000 nuevos casos cada año. Se espera que la incidencia de LMA aumente a medida que envejece la población. Además, en los EE.UU., aproximadamente e111% de los casos de leucemia en la infancia son LMA. Se usa generalmente quimioterapia para tratar la LMA. Sólo una minoría de pacientes se curan con la terapia actual.

la quimioterapia tiene varios efectos secundarios perjudiciales. Uno de los efectos secundarios son toxicidades recuento de glóbulos blancos bajo, por ejemplo, hace que un individuo sea más susceptible a la infección. Un recuento de glóbulos rojos bajo, por ejemplo, provoca que un individuo esté fatigado. Un recuento de plaquetas bajo, por ejemplo, altera la capacidad de un individuo para produCir un coágulo de sangre.

mielosupresoras de médula ósea. La médula ósea es el tejido que llena el interior de algunos huesos. Ejemplos de tales huesos son esternón, cadera, fémur y húmero. La médula ósea contiene células madre que se desarrollan para dar varios tipos de células sanguíneas: eritrocitos (glóbulos rojos) , leucocitos (glóbulos blancos) y trombocitos (plaquetas) . Las células en la médula ósea son susceptibles a los efectos de la quimioterapia debido a su rápida velocidad de división. Agentes quimioterápicos impiden que la médula ósea forme nuevas células sanguíneas. Con el tiempo, tras la exposición a un agente quimioterápico, los recuentos de las células sanguíneas disminuirán a diversas velocidades, dependiendo del tipo particular de célula ya que sus vidas útiles promedio difieren. Un Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica del tratamiento de cánceres de la sangre, incluyendo leucemia mielógena aguda, o complicaciones asociadas con los mismos, y de la reducción de una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia. la presente invención cumple estas necesidades y proporciona además otras ventajas relacionadas.

Breve sumario En resumen, se proporcionan usos para el tratamiento de cánceres de la sangre o las complicaciones asociadas con los mismos, y usos independientemente del tipo de cáncer para la reducción de una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia. En la presente invención, los compuestos usados para el tratamiento y para la reducción comprenden, o consisten en, un glicomimético particular. Un compuesto de este tipo puede combinarse con un portador o diluyente farmacéutica mente aceptable para formar una composición farmacéutica.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula:

en la que L = grupo ligador; y n = 0-1, para su uso en el tratamiento de un cáncer de la sangre o una complicación asociada con el mismo. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula:

en la que L = grupo ligador; y

n = 0-1, para su uso en la reducción de una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia.

En una realización, los compuestos anteriores están en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el cáncer de la sangre es leucemia mielógena aguda (LMA) . En otras realizaciones, los compuestos anteriores o composiciones de los mismos pueden usarse en la fabricación de un medicamento, para cualquiera de los usos mencionados en el presente documento. Estos y otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada y los dibujos adjuntos.

Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos La figura 1 es un diagrama que ilustra la síntesis de un componente del compuesto n.o 1. La figura 2A-2C es un diagrama que ilustra la síntesis de un componente del compuesto n.o 1. 20 La figura 3 es un diagrama que ilustra la modificación del componente de la figura 1. La figura 4 es un diagrama que ilustra la reacción de los componentes de las figuras 2 y 3 para formar el compuesto n.o 1. El compuesto XIX de la figura 2 se hace reaccionar con etilendiamina (EDA) para formar EDA-XIX.

La figura 5 es un diagrama que ilustra la síntesis del compuesto n.o 2. El compuesto XIX de la figura 2 se hace reaccionar con etilendiamina (EDA) para formar EDA-XIX.

La figura 6 muestra que el compuesto n.O 2 inhibe la rodadura en LMA tanto de E-selectina como de P-selectina en células endoteliales humanas. La figura 7 muestra el efecto del compuesto n.o 2 (a 1, 5 mM) sobre la adhesión de células de mieloma U266 a células endoteliales que expresan P-selectina en condiciones de flujo.

La figura 8 muestra el efecto del compuesto n.o 2 (a diversas concentraciones) sobre la migración transendotelial inducida por SDF-1 de células de mieloma múltiple (MM) . La figura 9 muestra el efecto del compuesto n.o 2 (a 25 mgJkg o 100 mg/kg) sobre la extravasación de células de mieloma múltiple desde el torrente sanguíneo in vivo.

La figura 10 es un diagrama esquemático del protocolo para estudiar los efectos del compuesto n.o 2 sobre la neutropenia inducida por quimioterapia. La figura 11 muestra el efecto del compuesto n.o 2 sobre la recuperación de neutrófilos en ratones tratados con ciclofosfamida. 10 La figura 12 muestra el efecto de compuesto n.o 2 sobre la recuperación de neutrófilos en ratones tratados con 5-FU.

Descripción detallada Tal como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona usos para el tratamiento de cánceres de la sangre o una complicación asociada con los mismos en un individuo, y usos independientemente del tipo de cáncer para la reducción de toxicidades mielosupresoras de médula ósea de la quimioterapia.

Los compuestos útiles en las composiciones (incluyendo medicamentos) y los métodos de la presente invención incluyen realizaciones con la fórmula:

En la fórmula anterior, uLquot; representa un ligador. Puede no haber ligadores presentes (es decir, quot;nquot; es O) o puede estar presente un ligador (es decir, Unquot; es 1) . Cuando no está presente ningún ligador, el compuesto es con la 20 fórmula:

Cuando n es 1, está presente un ligador. Un ligador puede ser (o puede incluir) un grupo espaciador, tal como - (CH2) p-o -O (CH2) p-en los que p generalmente es aproximadamente 1-20 (incluyendo cualquier intervalo de números enteros entre los mismos) . Otros ejemplos de grupos espaciadores incluyen un carbonilo o grupo que contiene carbonilo tal como una amida. Una realización de tales grupos espaciadores es O

O

que produce:

Las realizaciones de ligadores incluyen las siguientes:

o O H S H

I 11

- N-C-N-

ÁEjeOEIcido escuárico Tiourea

EtOHOEt

/Nquot; 5quot;quot;quot;' (0) n -HNOCCONH-.

Óxido de ditiadiazol Acilación mediante tiofurano H O O H

H2 I 11 U I

- N-C-{CH2n-C-NH--N-C- (CH2) n-C-N

N-pentilación y aminación reductora Acoplamiento mediante reactivo de NHS bifuncional

Otros ligadores, por ejemplo, polietilenglicoles (PEG) o -C (=O) -NH- (CH2) P-C (=O) -NH2 en el que p es tal como se definió anteriormente, resultarán familiares a las expertos en la técnica o en posesión de la presente descripción.

En otra realización, el ligador es que produce que produce Todos los compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la siguiente fórmula:

en la que l es un grupo ligador; y n = 0-1

para su uso en el tratamiento de un cáncer de la sangre o una complicación asociada con el mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n=O.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n=1 y l es

en el que el N de l está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n=1 y l es o

Oo

/ N

H

en el que el N de l está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que n=1 y l es o o 'Z

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el cáncer es leucemia mielógena aguda (lMA) .

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el compuesto está en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto con la siguiente fórmula:

en la que L es un grupo ligador; y n = 0-1

5 9. 10. para su uso en la reducción de una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia. Compuesto según la reivindicación 8, en el que n=O. Compuesto según la reivindicación 8, en el que n=1 y L es

en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto. 10 11. Compuesto según la reivindicación 8, en el que n=1 y L es en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

Compuesto según la reivindicación 8, en el que n=1 y L es

15 en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

13. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 8-12, donde el compuesto está en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para tratar un cáncer de la sangre o una complicación asociada con el mismo, el compuesto con la fórmula:

en la que L es un grupo ligador; y n= 0-1.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que en el compuesto n=O.

Uso según la reivindicación 14, en el que en el compuesto n=1 y L es en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

17. Uso según la reivindicación 14, en el que en el compuesto n=1 y L es O

O

HN

en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto. Uso según la reivindicación 14, en el que en el compuesto n=1 y L es en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

19. Uso según la reivindicación 14, en el que el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA) .

20. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para reducir una toxicidad mielosupresora de médula ósea de la quimioterapia, el compuesto con la fórmula:

CH

en la que L es un grupo ligador; y n = 0-1.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que en el compuesto n=O.

22. Uso según la reivindicación 20, en el que en el compuesto n=1 y Les H

en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

23. Uso según la reivindicación 20, en el que en el compuesto n=1 y L es en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

,

24. Uso según la reivindicación 20, en el que en el compuesto n=1 y L es O

O

O

en el que el N de L está unido al C terminal de C (=O) del compuesto.

1

BASA

3

Fig.l

Fig.2A

CaH5COCI. ¡Py, DMAP

Fig. lB

XIX

Fig.2e xx

Fig.4

lbase de Hunig. HATU. DMF

XXII

Fig.5

expresan Comp. n.O2 Comp.n.o2selectinas 10pM 1100, ., .

Fig.6

Fig.7

•Transendotelial

:::::-.o 140 ....

[J Transwell

.....

(, ) 5 120

cu100

quot;C

quot;#.

-80&::

....

m 80

. 9 E

G, ) 40

:::J O'

t.n m

quot;3 O

U 250 &00 1000º 100

Conc. (uM) Comp. n.O 2

SDF30 nMSOF

OnM

El compuesto n.O 2inhibe la migración transendotelial inducida por SDF-1de células de MM

Fig.8

Tiempo tras la inyección de células (min.)

Fig.9

Tratamiento Análisis

lJl

.... 1, 5-

U)

..e

1:

1::JQ) Z

OJ)

o 0, 6

0, 4

0, 3

Q)

0, 2

4 6 8 10 16 Tras quimioterapia (elias)

Fig.l1

Tras qUimioterapia (eI (as)

Fig.l2