Inhibidores de pan-selectina heterobifuncionales.

Compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:

en la que

R1≥

o

en las que n≥0-2, y R8 se selecciona independientemente en las que n≥2;

R2≥ -[C(≥O)NH(CH2)nNHC(≥O)]m(L)mZ, en la que n≥0-30, m≥0-1, L es un grupo de unión y Z es un ácidobencil-aminosulfónico, un ácido bencil-aminocarboxílico, un polietilenglicol, o un segundo compuesto o saldel mismo que tiene la fórmula anterior para formar un dímero donde R2 del segundo compuesto o sal delmismo tiene m≥0, sin Z y siendo el punto de unión;

Inhibidores de pan-selectina heterobifuncionales Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a compuestos, composiciones y métodos in vitro para modular procesos mediados por la unión de selectina, y más particularmente a moduladores de selectina y a su uso, donde los moduladores de selectina que modulan una función mediada por selectina comprenden glicomiméticos particulares solos o unidos a un miembro de una clase de compuestos denominados BASA (ácidos bencil-aminosulfónicos) o un miembro de una clase de compuestos denominados BACA (ácidos bencil-aminocarboxílicos) .

Descripción de la técnica relacionada Cuando un tejido está infectado o dañado, el proceso inflamatorio dirige leucocitos y otros componentes del sistema inmunitario al sitio de infección o lesión. Dentro de este proceso, los leucocitos desempeñan un papel importante en la ingestión y digestión de microorganismos. Por tanto, el reclutamiento de leucocitos al tejido dañado o infectado es crítico para montar una defensa inmunitaria eficaz.

Las selectinas son un grupo de receptores de superficie celular estructuralmente similares que son importantes para mediar la unión de los leucocitos a las células endoteliales. Estas proteínas son proteínas de membrana de tipo 1 y están compuestas por un dominio de lectina amino terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF) , un número variable de repeticiones relacionadas con el receptor del complemento, una región que abarca el dominio hidrófobo y un dominio citoplásmico. Las interacciones de unión parecen estar mediadas por el contacto del dominio de lectina de las selectinas y diversos ligandos de hidrato de carbono.

Hay tres selectinas conocidas: E-selectina, P-selectina y L-selectina. La E-selectina se encuentra en la superficie de las células endoteliales activadas, que recubre la pared interior de los capilares. La E-selectina se une al hidrato de carbono sialil-Lewisx (SLex) , que se presenta como una glicoproteína o glicolípido en la superficie de determinados leucocitos (monocitos y neutrófilos) y ayuda a estas células a adherirse a las paredes capilares en áreas en las que el tejido circundante está infectado o dañado; y la E-selectina también se une a sialil-Lewisa (SLea) , que se expresa en muchas células tumorales. La P-selectina se expresa en endotelio inflamado y plaquetas, y también reconoce SLex y SLea, pero también contiene un segundo sitio que interacciona con la tirosina sulfatada. La expresión de la Eselectina y la P-selectina se aumenta generalmente cuando el tejido adyacente a un capilar está infectado o dañado. La L-selectina se expresa en leucocitos. La adhesión intercelular mediada por selectina es un ejemplo de una función mediada por selectina.

Los moduladores de la función mediada por selectina incluyen la proteína PSGL-1 (y fragmentos de péptidos menores) , fucoidano, glicirrizina (y derivados) , anticuerpos anti-selectina, derivados de lactosa sulfatada y heparina. Todos han mostrado que son inadecuados para el desarrollo de fármacos debido a actividad insuficiente, toxicidad, falta de especificidad, malas características de ADME y/o disponibilidad de material.

Aunque se requiere la adhesión celular mediada por selectina para combatir la infección y destruir el material foráneo, hay situaciones en que tal adhesión celular es inadecuada o excesiva, dando como resultado daño tisular en lugar de reparación. Por ejemplo, muchas patologías (tales como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, choque y lesiones por reperfusión) implican la adhesión anómala de glóbulos blancos. Tal adhesión celular anómala también puede desempeñar un papel en el rechazo de injerto y trasplante. Además, algunas células cancerosas circulantes parecen aprovechar del mecanismo inflamatorio para unirse al endotelio activado. En tales circunstancias, puede ser deseable la modulación de la adhesión intercelular mediada por selectina.

Bänteli et al helvetica chimica acta, 83 (2000) , 2893-2907 dan a conocer posibles antagonistas de E-selectina.

Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica de identificar inhibidores de la función mediada por selectina, por ejemplo, de la adhesión celular dependiente de selectina, y para el desarrollo de métodos in vitro que emplean tales compuestos para inhibir estados asociados con la actividad de selectina excesiva. La presente invención cumple estas necesidades y proporciona además otras ventajas relacionadas.

Breve sumario de la invención En pocas palabras, esta invención proporciona compuestos, composiciones y métodos in vitro para modular procesos mediados por selectina. En la presente invención, los compuestos que modulan (por ejemplo, inhiben o potencian) una función mediada por selectina comprenden un glicomimético particular solo o unido a un BASA o un BACA. Tales compuestos pueden combinarse con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica. Los compuestos o composiciones pueden usarse en un método para modular (por ejemplo, inhibir o potenciar) una función mediada por selectina, tal como inhibir una adhesión intercelular mediada por selectina.

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula:

en la que:

en las que n=0-2, y R8 se selecciona independientemente en las que n=2;

R2 = -[C (=O) NH (CH2) nNHC (=O) ]m (L) mZ, en la que n=0-30, m=0-1, L es un grupo de unión y Z es un ácido bencilaminosulfónico, un ácido bencil-aminocarboxílico, un polietilenglicol, o un segundo compuesto o sal del mismo que tiene la fórmula anterior para formar un dímero donde R2 del segundo compuesto o sal del mismo tiene m=0, sin Z y siendo el punto de unión;

- O-C (=O) -X, -NH2, -NH-C (=O) -NHX, o -NH-C (=O) -X en las que n=0-2 y X se selecciona independientemente de alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8,

y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14, u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo C1-C14;

GlcNAc 6’ sulfatada, GlcNAc 6’ carboxilada, GalNAc 6’ sulfatada, galactosa 6’ sulfatada, galactosa 6’ carboxilada o

en la que R9 es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R9 puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, 10 alquinilo C1-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo C1-C14;

R5 =H, o R4 y R5 se toman juntos para formar

en la que R10 es arilo, heteroarilo,

en las que n=0-10 y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8 o alquinilo C1-C8;

R6 =H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o polioles;

R8 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8,

en las que n=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14, alcanilo OC1-C8, alquenilo OC1-C8, alquinilo OC1-C8 y arilo OC1-C14, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, o arilo C1-C14.

Un compuesto de la presente invención incluye sales fisiológicamente aceptables del mismo. Un compuesto de la presente invención en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable proporciona una composición de la presente invención. En las fórmulas químicas en el presente documento, una línea que se extiende desde un átomo representado o un carbono relacionado con la intersección de las dos otras líneas, representa el punto de unión (y no representa un grupo metilo) .

En una realización de la presente invención, R6 es fucosa: En una realización, R7 es H. En una realización, R4 es En una realización, R4 es en la que R9 se define como para la fórmula general anterior. En una realización, R9 es ciclohexano. En una realización, R6 es galactosa.

En una realización, R8 es En una realización, Z es un ácido bencil-aminosulfónico, un ácido bencil-aminocarboxílico o un polietilenglicol. 10 En una realización, R3 es -O-C (=O) -X, en la que X se define... [Seguir leyendo]

1. Compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:

en la que R1=

en las que n=0-2, y R8 se selecciona independientemente en las que n=2;

R2= -[C (=O) NH (CH2) nNHC (=O) ]m (L) mZ, en la que n=0-30, m=0-1, L es un grupo de unión y Z es un ácido bencil-aminosulfónico, un ácido bencil-aminocarboxílico, un polietilenglicol, o un segundo compuesto o sal del mismo que tiene la fórmula anterior para formar un dímero donde R2 del segundo compuesto o sal del mismo tiene m=0, sin Z y siendo el punto de unión;

R3=

- O-C (=O) -X, -NH2, -NH-C (=O) -NHX, o -NH-C (=O) -X en las que n=0-2 y X se selecciona independientemente de alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8,

en las que n= 0-10,

y cualquiera de los compuesto de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14, u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo C1-C14;

R4=

GlcNAc 6’ sulfatada, GlcNAc 6’ carboxilada, GalNAc 6’ sulfatada, galactosa 6’ sulfatada, galactosa 6’ carboxilada o

en la que R9 es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R9 puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo C1-C14;

R5 =H, o R4 y R5 se toman juntos para formar

en la que R10 es arilo, heteroarilo,

en las que n=0-10, y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8 o alquinilo C1-C8;

R6 =H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o polioles;

R8 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8,

o en las que n=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14, alcanilo OC1-C8, alquenilo OC1-C8, alquinilo OC1-C8, y arilo OC1-C14, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, arilo C1-C14 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, o arilo C1-C14,

donde arilo es un sustituyente aromático con uno a catorce átomos de carbono en uno o múltiples anillos 10 que pueden estar separados por un enlace o fusionados.

2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R6 es

3. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R7 y/o R5 es H.

4. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R4 es

5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R4 es en el que R9 se define según la reivindicación 1.

6. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5, en el que R9 es ciclohexano.

7. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R6 es galactosa.

8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R8 es

9. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que Z es un ácido bencil-aminosulfónico, un ácido bencil-aminocarboxílico o un polietilenglicol.

10. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R3 es -O-C (=O) -X o -NH-C (=O) -X, en el que X se define según la reivindicación 1.

11. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 10, en el que X es

12. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que L es un polietilenglicol o un tiadiazol.

13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

14. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

15. Compuesto o sal del mismo, que tiene la fórmula:

16. Composición que comprende un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo que comprende un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende además un agente terapéutico o de diagnóstico.

18. Composición que comprende un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 17, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. Método in vitro para modular una función mediada por selectina, que comprende poner en contacto una célula que expresa una selectina con un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o con una composición según la reivindicación 16, en una cantidad eficaz para modular la función de la selectina.

20. Método in vitro de direccionamiento de un agente a una célula que expresa selectina, que comprende poner en contacto una célula que expresa una selectina con un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 17, o con una composición según la reivindicación 18, en una cantidad eficaz para dirigir un agente terapéutico o de diagnóstico a la célula.

21. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para modular una función mediada por selectina, o para tratar un paciente que necesita tener inhibido el desarrollo de un estado asociado con una función mediada por selectina excesiva, o para inhibir el rechazo de un tejido trasplantado, o para dirigir un agente terapéutico o de diagnóstico a una célula.

22. Uso de un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una composición según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para modular una función mediada por selectina o para inhibir el desarrollo de un estado asociado con una función mediada por selectina excesiva o para inhibir el rechazo de un tejido trasplantado o para dirigir un agente terapéutico o de diagnóstico a una célula.