Un compuesto o su sal fisiológicamente aceptable, que tiene la fórmula

en donde:

el -0- que separa los dos anillos en la fórmula está en un enlace 1-3 alfa o beta;

R 1 = se selecciona independientemente de OH, NHAc y galactosa unida por un enlace 0 glicosídico, con la condición de que tres de los cuatro R 1 se seleccionen independientemente de OH y NHAc y un R 1 no sea OH o NHAc;

R 2 = una fucosa;

R 3 = -CH2-OH

R 4 = H; y

R 5 = H.

Inhibidores glicomiméticos de la lectina PA-IL, lectina PA-IIL o ambas lectinas de Pseudomonas Campo de la invención La invención presente se refiere generalmente a compuestos y composiciones para diagnóstico y tratamiento de enfermedades en animales de sangre caliente (por ejemplo, en seres humanos) con infecciones con y colonización por bacterias de Pseudomonas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística. La invención se refiere más particularmente al uso de uno o más compuestos selectivos para su unión con las lectinas PA-IL y/o las lectinas PA-IIL de la bacteria Pseudomonas. Estos compuestos son útiles en el diagnóstico y/o la intervención terapéutica de la colonización por bacterias de Pseudomonas, o pueden estar vinculados a un agente (s) diana (s) para marcar y eficazmente detener o matar a la bacteria de Pseudomonas.

Descripción de la técnica relacionada Las infecciones por Pseudomonas se producen en una variedad de afecciones médicas y pueden ser potencialmente mortales. La Pseudomonas es una bacteria oportunista. Ejemplos de individuos en riesgo incluyen pacientes de fibrosis quística, quemados y pacientes con ventilación asistida. La fibrosis quística es descrita como un ejemplo representativo de una afección médica que puede implicar la infección con la bacteria Pseudomonas.

La fibrosis quística (CF) es la enfermedad genética letal más frecuente entre la población caucásica. CF es causada por mutaciones en el gen que codifica el regulador de la conductancia a través de las membranas de la fibrosis quística (CFTR) , que actúa como un canal de cloruro. Las mutaciones genéticas de CFTR que alteran los movimientos de iones afectan también la N-glicosilación de CFTR así como de otras moléculas de la superficie celular. Todas las glándulas exocrinas de los pacientes se ven afectadas; sin embargo, los pulmones son el lugar primario de morbilidad y mortalidad. El cambio general en la glicosilación se asocia con una mayor capacidad de infección por Pseudomonas aeruginosa. Las mucinas salivares y respiratorias de los pacientes de CF contienen también patrones de glicosilación alterados.

La principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes de CF es la colonización pulmonar crónica por la bacteria Pseudomonas aeruginosa, lo que origina una infección pulmonar pronunciada con una sólida respuesta inflamatoria neutrofílica que conduce a la destrucción de los pulmones y la muerte. La colonización por P. aeruginosa se inicia durante la fase sésil de las bacterias en la que los factores de virulencia son secretados en concierto. Dos factores de virulencia que se unen a los carbohidratos son lectinas. Estas lectinas, conocidas como PA-IL y PA-IIL, se unen a estas estructuras de oligosacáridos con gran afinidad y representan un objetivo molecular potencial para bloquear la colonización bacteriana. Los pacientes que nunca son totalmente colonizados por las bacterias tienen una excelente prognosis a largo plazo. Debido a las dificultades en los enfoques actuales de la técnica para la prevención de la colonización en un individuo por la bacteria Pseudomonas, hay una necesidad de compuestos, composiciones y métodos mejores. El documento de patente internacional WO 2004/058304 muestra oligosacáridos para el tratamiento de la infección de la bacteria de Pseudomonas.

Breve compendio de la invención

Brevemente dicho, esta invención proporciona compuestos y composiciones para utilizar ambas lectinas, PA-IIL y PA-IL, o cualquiera de ellas solas, expresadas por la bacteria Pseudomonas para la detección de la bacteria Pseudomonas y el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la bacteria Pseudomonas, incluyendo enfermedades en seres humanos. Por ejemplo, compuestos de la invención presente que tienen gran afinidad de unión con la lectina PA-IIL, la lectina PA-IL o ambas lectinas de P. aeruginosa tendrán un efecto terapéutico beneficioso en los pacientes de CF. Además, estos compuestos pueden administrarse en terapia combinada con antibióticos o pueden ser conjugados, por ejemplo con antibióticos, para aumentar su eficacia y disminuir la dosis, evitando así los efectos secundarios nocivos bien conocidos de muchos antibióticos. Dado que estos sitios de enlace son cruciales para la colonización y patogenicidad de la bacteria, las mutaciones en esta diana para convertirse en resistentes a esta terapia conjugada deberían ocasionar formas no patógenas de la bacteria.

Una realización de la invención presente proporciona un compuesto o su sal fisiológicamente aceptable, con la fórmula:

en donde el -0– que separa los dos anillos en la fórmula es una unión 1-3 alfa o beta; R1 = se selecciona independientemente de OH, NHAc y galactosa unida por un enlace 0 glicosídico, con la salvedad de que tres de los cuatro R1 se seleccionan independientemente de OH y NHAc y un R1 no es OH

o NHAc; R2 = una fucosa R3 = -CH2-OH R4 = H; y R5 = H.

Un compuesto o su sal de la invención presente pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente. En otra realización, la invención presente proporciona un conjugado que comprende un agente terapéutico unido a un compuesto como se ha descrito anteriormente.

Otra realización de la invención presente proporciona un compuesto para inhibir la infección por bacterias de Pseudomonas en un animal de sangre caliente que comprende administrar al animal en una cantidad eficaz para inhibir una o más lectinas de las bacterias un compuesto que comprende un compuesto o su sal fisiológicamente aceptable, que tiene la fórmula:

donde:

el -0- que separa los dos anillos en la fórmula es una unión 1-3 alfa o beta;

R1 = se selecciona independientemente de OH, NHAc y galactosa unida por un enlace 0 glicosídico, con la condición de que tres de los cuatro R1 se seleccionan independientemente de OH y NHAc y un R1 no es OH o NHAc;

R2 = una fucosa;

R3 = -CH2-OH R4 = H; y R5 = H. En otra realización, la invención presente proporciona un método para detectar la bacteria Pseudomonas que comprende poner en contacto una muestra con un agente de diagnóstico ligado a un complejo que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente, en condiciones suficientes para que el compuesto se una a las bacterias o sus productos de lectina si están presentes en la muestra; y detectar al agente presente en la muestra, en donde la presencia del agente en la muestra es indicativa de la presencia de la bacteria de Pseudomonas.

En otra realización, la invención presente proporciona un método para inmovilizar a la bacteria de Pseudomonas sobre un soporte sólido que comprende poner en contacto, en condiciones suficientes para la unión, una muestra que contenga la bacteria Pseudomonas con un compuesto que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente que se encuentra inmovilizado en un soporte sólido; y separar la muestra del soporte sólido.

En otras realizaciones, los compuestos y conjugados descritos en esta solicitud pueden utilizarse en la preparación de un medicamento para la inhibición de la bacteria Pseudomonas.

Estos y otros aspectos de la invención presente serán aparentes en referencia a la siguiente descripción detallada y dibujos adjuntos. Todas las referencias divulgadas aquí se incorporan como referencia en su totalidad como si cada uno de ellas fuera incorporada individualmente.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama que ilustra la síntesis de un compuesto glicomimético.

La Figura 2A es un diagrama que ilustra la síntesis de un compuesto glicomimético que contiene un brazo de enlace.

La Figura 2B es un diagrama que ilustra la conjugación del compuesto de la figura 2A con el antibiótico tobramicina.

Las Figuras 3A y 3B son diagramas que ilustran la síntesis de compuestos glicomiméticos.

La Figura 4 muestra las estructuras de tres de los compuestos (compuestos A, B y glicomimético 1) utilizados en uno o más de los ensayos de lectinas descritos en esta solicitud.

La Figura 5 ilustra gráficamente la inhibición de la lectina PA-IL por el glicomimético 1 ("Glycm 1") . La lectina PA-IL es una lectina que se une a la galactosa y es inhibida por la galactosa, melibiosa (Galá11-6Gal) y glicomimético 1; pero no por la fucosa, el compuesto A o el compuesto B.

La Figura 6 ilustra gráficamente la inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o su sal fisiológicamente aceptable, que tiene la fórmula en donde: 5 el -0- que separa los dos anillos en la fórmula está en un enlace 1-3 alfa o beta; R1 = se selecciona independientemente de OH, NHAc y galactosa unida por un enlace 0 glicosídico, con la condición de que tres de los cuatro R1 se seleccionen independientemente de OH y NHAc y un R1 no sea OH o NHAc; R2 = una fucosa;

R3 = -CH2-OH R4 = H; y R5 = H.

2. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde R1a no es OH o NHAc.

3. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde R1b no es OH o NHAc.

4. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde R1c no es OH o NHAc.

5. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde R1d no es OH o NHAc.

6. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde el -0- que separa los dos anillos en la fórmula está en un enlace 1-3 beta

7. El compuesto o su sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto o su sal está en 20 combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

8. Un conjugado que comprende un agente terapéutico unido a un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

9. El conjugado de la reivindicación 8, en donde el conjugado está en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula

11. El compuesto o su sal según la reivindicación 10, en donde el compuesto o su sal está en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

12. Un conjugado que comprende un agente terapéutico unido a un compuesto según la reivindicación 10.

13. El conjugado de la reivindicación 12, en donde el conjugado está en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de una composición para inhibir la infección por bacterias de Pseudomonas en un animal de sangre caliente

15. El uso de la reivindicación 14, en donde el compuesto está unido a un agente terapéutico.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en donde el compuesto está en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en donde el compuesto está en combinación con otro compuesto antibacteriano.

18. El uso de la reivindicación 14, en donde la bacteria es la Pseudomonas aeruginosa.

19. Un método para detectar la bacteria de Pseudomonas que comprende poner en contacto una muestra con un agente de diagnóstico ligado a un compuesto que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en condiciones suficientes para que el compuesto se una a la bacteria o sus productos de lectina si están presentes en la muestra; y detectar al agente presente en la muestra, en donde la presencia del agente en la muestra es indicativa de la presencia de la bacteria de Pseudomonas.

20. El método de la reivindicación 19, en donde la bacteria es la Pseudomonas aeruginosa.

21. Un método para inmovilizar a la bacteria de Pseudomonas sobre un soporte sólido que comprende poner en contacto, en condiciones suficientes para la unión, una muestra que contenga la bacteria de Pseudomonas con un compuesto que comprende un compuesto según la reivindicación 1 que se encuentra inmovilizado en un soporte sólido; y separar la muestra del soporte sólido.

22. Un compuesto o su sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 10-11, para uso en un método para inhibir la infección bacteriana de Pseudomonas o en un método para detectar la bacteria de Pseudomonas.

23. El uso de un compuesto o su sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 10-11, para la preparación de un medicamento para inhibir la bacteria de Pseudomonas.

Tobramicina