Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática.

Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso en el tratamientode un paciente que padece signos y síntomas de una enfermedad reumática y/u osteoartritis subyacente,

en el quedicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos dos semanas.

Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática.

La presente invención se refiere al tratamiento de una enfermedad reumática y/o osteoartritis mediante la administración de una forma farmacéutica de liberación retardada de un glucocorticoide a un sujeto que lo necesita.

Antecedentes de la Invención Papel de la terapia con corticoides a dosis bajas en la práctica clínica Las enfermedades de naturaleza reumática como la artritis reumatoide (AR) son trastornos autoinmunitarios crónicos en los que la inflamación del recubrimiento de la articulación sinovial va acompañada por artralgia y rigidez, y normalmente conduce a destrucción ósea y articular, deformidad, discapacidad, e incluso la muerte. AR afecta a alrededor del 1% de la población y es 2 a 3 veces más habitual en mujeres que en hombres (CPMP/EWP/556/95) . El diagnóstico temprano, la reducción de la inflamación, y las estrategias de tratamiento agresivas se consideran requisitos importantes para un resultado favorable (Pincus 2005) . Los glucocorticoides se usan de manera generalizada para tratar la enfermedad, y se administran a menudo en combinación con otros fármacos, en especial fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) (Bijlsma 2003) . La prednisona, prednisolona y metilprednisolona están entre los glucocorticoides más habituales para el tratamiento de AR.

El uso y los tipos de terapia de AR con corticoides orales difiere según la zona, y las estimaciones publicadas varían. Según una fuente, en 2002 alrededor del 40 al 50% de los pacientes de Francia, Alemania, Italia y España recibieron dicha terapia, en comparación con alrededor del 20% en el Reino Unido (R.U.) . La prednisona fue el corticoide más habitual en Francia, Italia y España (94%, 59% y 43% de los pacientes tratados, respectivamente) , mientras la prednisolona fue el más habitual en Alemania y R.U. (50 y 100%, respectivamente) . Un estudio en 150 pacientes que acudieron a una clínica de los EE.UU. durante el periodo de 1999 a 2001 demostró que 144 (96%) pacientes tomaron prednisona en combinación con DMARDs (86%) o sola (10%) (Pincus 2005) .

Los glucocorticoides tienen un amplio espectro de efectos anti-inflamatorios e inmunosupresores. Actúan inhibiendo el tráfico de leucocitos; interfiriendo con las funciones de los leucocitos, fibroblastos, y células endoteliales; e inhibiendo la síntesis y las acciones de las citocinas inflamatorias, lo que incluye la Interleucina-6 (IL-6) (Buttgereit 2005) . Cuando se introdujeron por primera vez, los glucocorticoides se administraron a pacientes de AR durante periodos largos a dosis elevadas que superaban los 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Estos regímenes a largo plazo con dosis elevadas fueron muy eficaces, pero estuvieron asociados a efectos pleiotrópicos y reacciones adversas inaceptables. Esto condujo al desarrollo de regímenes con dosis bajas para reducir la incidencia de efectos secundarios y optimizar la proporción beneficio:riesgo (Buttgereit 2005) . Las dosis elevadas de corticoides solamente se consideran aceptables actualmente para la terapia a corto plazo en casos especiales (p.ej., para el tratamiento de una reagudización grave de AR) . Las disminuciones de las dosis de corticoides prescritas se ilustran mediante un estudio de pacientes que acudieron a una clínica de EE.UU. entre 1984 y 1986 (cohorte de 1985) o entre 1999 y 2001 (cohorte de 2000) (Pincus 2005) . La dosis media de prednisona fue 7, 8 mg/día en 1985 en comparación con 4 mg/día en 2000, con dosis medianas de 5 y 4 mg/día, respectivamente.

La terapia con corticoides a dosis bajas, a largo plazo (definida como dosis diarias de :10 mg de prednisona o su equivalente) se reconoce actualmente como una parte importante del tratamiento estándar de AR (ACR guideline, Conn 2001) . Por debajo de 10 mg, la dosis diaria se debería reducir por etapas hasta la dosis más baja, todavía eficaz, para que se alcance el control de la enfermedad. Además de proporcionar un alivio inmediato de síntomas tales como rigidez matutina y dolor, el régimen con corticoides a dosis bajas también previene la progresión de la enfermedad. Varios estudios aleatorizados llevados a cabo desde mediados de 1990 han demostrado que la prednis (ol) ona a dosis bajas reduce la velocidad de lesión articular (tal como se mide mediante las imágenes radiográficas) en pacientes con AR temprana y activa. En un estudio de enmascaramiento doble, controlado con placebo, 7, 5 mg/día de prednisolona redujeron la destrucción articular cuando se administraron durante 2 años en combinación con otros tratamientos estándar de AR (Kirwan 1995) . Cuando se paró la prednisolona, la destrucción articular volvió al mismo nivel que en el grupo de control (Hickling 1998) . En un estudio de enmascaramiento doble, controlado con placebo más reciente, la prednisona (10 mg/día) retrasó la progresión de la lesión articular a lo largo de periodos de 2 y 5 años en pacientes que no se habían pretratado con DMARDs (van Everdingen 2002, Jacobs 2005) . En un estudio de enmascaramiento doble, controlado con placebo (Wassenberg 2005) y un estudio abierto, controlado con DMARD (Svensson 2005) , la prednisolona a dosis de 5 y 7, 5 mg/día, respectivamente, disminuyó la progresión radiográfica cuando se administró en combinación con DMARDs durante 2 años. Las pruebas crecientes sobre los efectos modificadores de la enfermedad del tratamiento con corticoides a dosis bajas han contribuido sin ninguna duda al renovado interés en este régimen de tratamiento y a su uso creciente en la práctica clínica.

Seguridad de la terapia con corticoides a largo plazo y dosis bajas Poco después de que se introdujeran los glucocorticoides para el tratamiento de AR en la década de 1950, se hizo evidente que el uso a largo plazo de dosis elevadas estaba asociado a efectos secundarios clínicamente significativos que incluían osteoporosis, intolerancia a la glucosa, infecciones, úlceras pépticas y hemorragias gastrointestinales, cataratas y glaucoma, así como enfermedad aterosclerótica. Se han llevado a cabo diversos estudios clínicos y revisiones de la bibliografía para determinar el perfil de seguridad de la terapia con corticoides a largo plazo y dosis bajas. Está aceptado en general que los efectos secundarios se pueden reducir mediante el uso de una dosis tan baja como sea posible para cada paciente individual. Un estudio que comparó pacientes de AR con y sin tratamiento de prednisona llegó a la conclusión de que el uso de prednisona a largo plazo a dosis º5 mg/día estuvo asociado al desarrollo dependiente de la dosis de EAs específicos (Saag 1994) . Sin embargo, este estudio fue retrospectivo con casos y controles históricos e incluyó dosis de prednisona de hasta 15 mg/día. Un grupo de control de reumatólogos y expertos de otras áreas terapéuticas ha llevado a cabo recientemente una revisión exhaustiva de la bibliografía de los efectos adversos de la terapia con glucocorticoides a largo plazo y dosis bajas (:10 mg/día de equivalente de prednisolona) mediante una búsqueda primaria en libros de texto y artículos de revisión (da Silva 2006) . Su revisión también incluyó el análisis de los datos de 4 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados en los que se administró prednisolona (5 a 10 mg/día) a pacientes de AR durante 2 años (Capell 2004, Kirwan 1995, van Everdingen 2002, Wassenberg 2005) . Los efectos secundarios habituales observados a dosis elevadas no se observaron a dosis bajas, o fueron menos frecuentes. Los expertos concluyeron que "el peligro global de toxicidad de glucocorticoides en AR, tal como se indica en los libros de texto y artículos de revisión, ésta probablemente sobreestimado basándose en las observaciones con la terapia a dosis más elevadas. El equilibrio de riesgos y beneficios de la terapia a dosis bajas difiere claramente del de la terapia a dosis medias y elevadas.......". La osteoporosis, obesidad, hipertensión, los antecedentes familiares de diabetes o glaucoma se enumeraron como factores de riesgo que requirieron una observación más cuidadosa. Además de osteoporosis, los efectos adversos que pueden necesitar comprobaciones regulares se definieron como síndrome Cushingoide, crisis suprarrenal de retirada de corticoides, inicio nuevo de diabetes mellitus, empeoramiento del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus, cataratas, glaucoma, úlcera péptica (en combinación con NSAIDs) , e hipertensión.

Comprimidos de prednisona de liberación modificada Los pacientes con AR activa padecen signos y síntomas clínicos que incluyen rigidez articular, dolor, e hinchazón. Los pacientes han valorado estos síntomas (y factores... [Seguir leyendo]

1. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso en el tratamiento de un paciente que padece signos y síntomas de una enfermedad reumática y/u osteoartritis subyacente, en el que dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos dos semanas.

2. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso en el tratamiento de un paciente que padece rigidez matutina y dolor debido a una enfermedad reumática y/u osteoartritis subyacente, en el que dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos dos semanas.

3. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene fluctuaciones diarias de los niveles de Interleucina 6 debido a una inflamación subyacente, en el que dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos dos semanas y en el que la forma farmacéutica de liberación retardada se administra de manera que el glucocorticoide se libera en o antes del momento en el que el nivel de Interleucina 6 del paciente está en un máximo diario, p.ej. entre las 4 y 8 a.m.

4. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos cuatro semanas, durante al menos ocho semanas, durante al menos doce semanas o durante al menos doce meses.

5. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis de glucocorticoide supera 10 mg/día de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide en el inicio de la terapia, y/o en el que la dosis de glucocorticoide es igual o menor de 10 mg/día de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide para la terapia de mantenimiento.

6. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la enfermedad reumática es artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y/o polimialgia reumática.

7. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho paciente se ha tratado o no previamente con un glucocorticoide de liberación inmediata oral, y/o un NSAID, un DMARD, un inhibidor de TNFa, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-6, un agente analgésico, o combinaciones de los mismos.

8. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según la reivindicación 7, en el que dicho paciente no responde a dicho tratamiento con una forma farmacéutica de liberación inmediata oral de un glucocorticoide o en el que una forma farmacéutica de liberación inmediata de un glucocorticoide se sustituye por dicha forma farmacéutica de liberación retardada.

9. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento comprende además administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un NSAID, un DMARD, un inhibidor de TNFa, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-6, un agente analgésico, o combinaciones de los mismos.

10. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho tratamiento consiste en administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada, en el que dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos dos semanas.

11. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la forma farmacéutica de liberación retardada tiene un tiempo de retardo de 2 horas a 6 horas, preferiblemente de 3 horas a 5 horas después de la administración, y/o un tiempo de disolución igual o menor de 2 horas después de alcanzar el tiempo de retardo.

12. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la forma farmacéutica de liberación retardada tiene un comportamiento de liberación del fármaco que es independiente del pH.

13. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la forma farmacéutica de liberación retardada es un comprimido o una cápsula, y/o comprende un revestimiento insoluble/ no hinchable y un núcleo que comprende el agente activo y un disgregante y/o un agente hinchable.

14. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el glucocorticoide es cortisona, hidrocortisona, prednisona,

prednisolona, metilprednisolona, budesonida, dexametasona, fludrocortisona, fluocortolona, cloprednol, deflazacort, triamcinolona, preferiblemente prednisona o prednisolona, y las sales y ésteres correspondientes de los mismos.

15. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha forma farmacéutica de liberación retardada es eficaz a una dosis inferior de glucocorticoide en comparación con la administración de dicho glucocorticoide en una forma farmacéutica de liberación inmediata.

16. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera 10 de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho paciente padece inflamación.

17. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el glucocorticoide se administra por la noche, preferiblemente entre las 9:00 pm y 11:00 pm.

18. Un glucocorticoide contenido en una forma farmacéutica de liberación retardada para el uso según la reivindicación 3, en el que los niveles incrementados de Interleucina 6 están provocados por una enfermedad reumática, p.ej. en el que la enfermedad reumática se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática, y combinaciones de las mismas.

Figura 1

Cambio Relativo de la Rigidez Matutina (%) EEM

Semana Final

Semana de estudio

Prednisona estándar Liberación Retardada de Prednisona

* p=0, 0226 unilateral frente al control (LOCF)

Figura 1 Duración de la Rigidez Matutina: Cambio Retalivo desde el Valor Inicial en % (EEM) por semana de tratamiento en la población ITT

Figura 2

Cambio Relativo de la Rigidez Matutina (%) EEM

Grupo de control cambiado a liberación retardada de Prednisona Fase de enmasc. Fase abierta doble Semana Mes de estudio Final

Prednisona estándar Liberación Retardada de Prednisona Figura 2: Duración de la Rigidez Matutina: Cambio Retalivo desde el Valor Inicial en % (EEM) por mes de tratamiento en la población ITT

Figura 3

Grupo de control cambiado a liberación retardada de Prednisona Niveles medianos de IL-6 (UI/l)

Fase de enmasc. Fase abierta doble

Mes de estudio Prednisona estándar LR de Prednisona Figura 3: Valores de IL-6 (mediana) en tratamiento con comprimidos de liberación retardada de Prednisona