Suspensiones analgésicas de liberación controlada.

Una dosis de dosificación farmacéutica líquida en suspensión que comprende:

a) partículas de un AINE, estando dichas partículas sustancialmente cubiertas con una capa de unacomposición de liberación controlada, y

b) un vehículo para la administración de las partículas que comprende agua,

en la que la forma de dosificación farmacéutica líquida en suspensión tiene una duración de efecto terapéuticodurante al menos aproximadamente 8 horas después de su administración inicial a un mamífero,

en la que la composición de liberación controlada está compuesta de, basándose en el peso total en seco delrecubrimiento, más del 0 % y menos del 90 % de un polímero insoluble formador de película y de más del 0 % amenos del 10 % de un polímero entérico, en la que la proporción ponderal del polímero insoluble formador depelícula y el polímero entérico en el recubrimiento de liberación controlada es de 80:20 a 99:1;

en la que el AINE es ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, dichas partículas están compuestas de un núcleo que está sustancialmente cubierto por la composición deliberación controlada, y

la suspensión comprende una cantidad eficaz de un agente tamponante para que el pKa de dicho AINE contenidoen la parte de liberación controlada de la forma de dosificación líquida en suspensión sea mayor que el pH de laforma de dosificación líquida en suspensión global.

Suspensiones analgésicas de liberación controlada.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada adecuada para formas de dosificación líquidas para la administración de principios activos, tales como analgésicos.

Antecedentes de la invención Los agentes terapéuticos para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre incluyen analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un tipo de dichos agentes terapéuticos. Incluyen derivados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenámico, derivados de ácido bifenilcarboxílico, oxicams, y AINE selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2) .

Los ácidos propiónicos incluyen por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, y ketoprofeno. El ibuprofeno en particular es un AINE bien conocido ampliamente usado que tiene propiedades analgésicas y antipiréticas. Ha estado disponible en el mercado como un fármaco de venta libre en muchas formas durante varios años. El ibuprofeno es conocido químicamente como ácido 2- (4-isobutilfenil) -propiónico.

Los AINE se administran normalmente en una base de una a cuatro veces al día, variando la dosis diaria de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 100 a 1600 y más preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 miligramos.

El acetaminofeno es un analgésico bien conocido, con una dosis diaria que varía de aproximadamente 325 a aproximadamente 4000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 650 a aproximadamente 4000 miligramos. El acetaminofeno se usó por primera vez en medicina por Van Mering en 1893, pero solamente desde 1949 ha obtenido popularidad como alternativa eficaz a la aspirina para usos analgésicos en el mercado de venta libre. La farmacología de APAP se revisó por B. Ameer y col., Ann. Int. Med. 87, 202 (1977) . Considerando el uso extendido de APAP y el volumen de su fabricación, tanto su fabricación como su uso como analgésico son bien conocidos para los especialistas en la técnica.

Se sabe administrar AINE, acetaminofeno, y otros fármacos en múltiples dosis durante 12 o 24 horas. Por ejemplo, se sabe administrar múltiples dosis que contienen cantidades iguales de ibuprofeno durante 12 a 24 horas. Adicionalmente, también se sabe administrar una dosis inicial más elevada, seguido por dosis de mantenimiento relativamente bajas. Véase, por ejemplo, Palmisano y col., Advances in Therapy, Vol. 5, Nº 4, Julio/Agosto 1988 (uso de múltiples dosis de ketoprofeno (dosis inicial de 150 mg seguido por dosis posteriores de 75 mg) e ibuprofeno (dosis inicial de 800 mg seguido por dosis posteriores de 400 mg) ) .

En particular, con respecto a analgésicos administrados por vía oral, el deseo de extender la duración del efecto terapéutico condujo al desarrollo de formulaciones de liberación controlada que posibilitan una administración diaria única. Beneficiosamente, una administración de una vez al día mejora el cumplimiento del paciente con las dosificaciones recomendadas durante el tratamiento terapéutico.

Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación controlada se han usado desde hace tiempo para optimizar el suministro de fármaco y potenciar el cumplimiento del paciente, especialmente reduciendo la cantidad de dosis de medicina que el paciente debe tomar en un día. Para este propósito, a menudo es deseable reducir la tasa de liberación de un fármaco u otro principio activo desde una forma de dosificación en los fluidos gastrointestinales ("g.i.") de un paciente, especialmente para proporcionar una acción prolongada del fármaco en el cuerpo.

La velocidad a la cual un fármaco suministrado por vía oral alcanza su sitio de acción en el cuerpo depende de varios factores, incluyendo la tasa y grado de absorción del fármaco en la sangre a través de la mucosa g.i. Sin embargo, antes de que un fármaco pueda absorberse en la sangre, primero debe disolverse en los fluidos g.i. Para muchos fármacos, la absorción a través de las membranas g.i. es relativamente rápida en comparación con su disolución en los fluidos g.i., lo que hace de la disolución del fármaco la etapa limitante de la velocidad en la absorción de fármaco. Por lo tanto, un formulador puede controlar de forma eficaz la tasa de absorción del fármaco en la sangre modificando la velocidad de disolución del fármaco.

También es particularmente deseable para una forma de dosificación farmacéutica suministrar más de un fármaco, cada uno a una tasa modificada. Como la aparición y duración de la eficacia terapéutica de los fármacos varía ampliamente, así como sus respectivas absorción, distribución, metabolismo y eliminación, a menudo es deseable modificar la liberación de diferentes fármacos en diferentes modos, o liberar un primer fármaco inmediatamente de la forma de dosificación, mientras que un segundo fármaco se libere de un modo "modificado", por ejemplo, retardado o controlado.

Los mecanismos bien conocidos por los cuales una forma de dosificación puede suministrar un fármaco a una velocidad controlada (por ejemplo, liberación sostenida, prolongada, ampliada o retardada) incluyen difusión, erosión, y osmosis. A menudo es práctico diseñar formas de dosificación que usan una combinación de los

mecanismos anteriores para conseguir un perfil de liberación controlado particularmente deseable para un principio activo en particular.

De forma desventajosa, muchas aplicaciones de liberación controlada emplean unidades de dosificación sólidas que tienen un gran tamaño y peso final. La administración de dichas unidades de dosificación presenta problemas especialmente a aquellos pacientes con dificultad para tragar, tales como niños y ancianos. Por lo tanto, es adicionalmente deseable proporcionar dichas medicinas de liberación controlada en una forma sólida masticable u oralmente disgregable o una forma líquida. Para muchos pacientes, las formas de dosificación oral líquidas son más preferidas porque pueden tragarlas sin la etapa adicional de masticar.

Las formas líquidas orales se han usado habitualmente para suministrar medicaciones inmediatamente liberadas durante muchos años. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.374.659; 4.788.220; 4.975.465; y

5.183.829. Sin embargo, la incorporación de una medicación de liberación controlada en una forma de dosificación líquida presenta retos de formulación significativos. En particular, normalmente se emplean partículas revestidas o químicamente unidas para portar la parte de liberación modificada del fármaco. Las propiedades de dichas partículas, así como las del vehículo líquido para suspenderlas, deben ser compatibles de modo que las partículas puedan mantenerse en un estado uniformemente dispersado. Un reto particular es evitar una liberación prematura del fármaco a partir de las partículas suspendidas durante la vida en almacenamiento de la forma de dosificación líquida antes de la ingesta por un paciente. Adicionalmente, el mantenimiento del perfil de disolución deseado así como la uniformidad deseada de la dosis de la forma de dosificación líquida durante toda su vida útil son retos adicionales a abordar en la formulación de un producto oral líquido en suspensión de liberación controlada.

En la patente de Estados Unidos Nº 5.527.545, se recubrieron microgránulos de principio activo con cuatro recubrimientos secuenciales para conservar las características de liberación de la forma de dosificación en una suspensión líquida. Sin embargo, no solamente la etapa de múltiple recubrimiento aumentó el coste global y el tiempo del ciclo de producto del producto, sino que además las formas de dosificación resultantes no lograron proporcionar una dosis de liberación inmediata al usuario.

Por lo tanto, sería adicionalmente deseable tener una forma de dosificación líquida, de liberación controlada que tenga un principio activo que se pueda suspender, tal como un analgésico, que no sea solamente agradable, sino que también esté en una forma estable que garantice el perfil de liberación requerido después de la administración. Sería adicionalmente deseable tener dicho producto en suspensión de analgésico que proporcione tanto una dosis de liberación inmediata como una dosis de liberación sostenida del analgésico al usuario.

Sumario de la invención La invención se describe en las reivindicaciones adjuntas. También se describe una forma de dosificación farmacéutica adecuada para la administración de AINE y/o acetaminofeno en una suspensión líquida, comprendiendo dicha forma de dosificación, constando de, y/o constando esencialmente... [Seguir leyendo]

1. Una dosis de dosificación farmacéutica líquida en suspensión que comprende:

a) partículas de un AINE, estando dichas partículas sustancialmente cubiertas con una capa de una composición de liberación controlada, y

b) un vehículo para la administración de las partículas que comprende agua,

en la que la forma de dosificación farmacéutica líquida en suspensión tiene una duración de efecto terapéutico durante al menos aproximadamente 8 horas después de su administración inicial a un mamífero,

en la que la composición de liberación controlada está compuesta de, basándose en el peso total en seco del recubrimiento, más del 0 % y menos del 90 % de un polímero insoluble formador de película y de más del 0 % a menos del 10 % de un polímero entérico, en la que la proporción ponderal del polímero insoluble formador de película y el polímero entérico en el recubrimiento de liberación controlada es de 80:20 a 99:1;

en la que el AINE es ibuprofeno, ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dichas partículas están compuestas de un núcleo que está sustancialmente cubierto por la composición de liberación controlada, y

la suspensión comprende una cantidad eficaz de un agente tamponante para que el pKa de dicho AINE contenido en la parte de liberación controlada de la forma de dosificación líquida en suspensión sea mayor que el pH de la forma de dosificación líquida en suspensión global.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende un vehículo para la administración de las partículas, en la que el vehículo comprende agua o una mezcla de agua y un glicol, alcohol o glicerol como codisolvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el polímero insoluble formador de película es acetato de celulosa, etilcelulosa, poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) en una proporción ponderal 1:2:0, 1 o un copolímero o mezcla de los mismos.

4. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero entérico es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato, un polímero basado en polimetacrilato o un copolímero o mezclas de los mismos.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en la que el polímero basado en polimetacrilato es poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) en una proporción ponderal de 1:2 y/o poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) en una proporción ponderal de 1:1.

6. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho recubrimiento de liberación controlada contiene, basándose en el peso total de la composición de liberación controlada, menos del 1 % de polímero entérico.

7. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero.