Pastilla blanda que contiene celulósicos de peso molecular alto.

Una forma de dosis de pastilla comprimida de liberación inmediata capaz de masticarse y desintegrarse en la cavidad oral antes de ser tragada,

que comprende:

a. una pluralidad de partículas que comprenden un principio farmacéuticamente activo; teniendo dicha partículas un tamaño medio de 150 micrómetros a 400 micrómetros y

b. una matriz que comprende, en base al peso total de la forma de dosis, desde 0,1 por ciento a 25 por ciento de una hidroxialquilcelulosa que tiene un peso molecular medio de desde 60.000 a 5.000.000,

donde el principio farmacéuticamente activo está cubierto por una recubrimiento enmascarador de sabor formado por una primer polímero que es acetato de celulosa,

donde la dureza de la pastilla es hasta 150 N/cm2 (15 kilopondios por centímetro cuadrado).

Pastilla blanda que contiene celulósicos de peso molecular alto.

Antecedentes de la invención 5

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una pastilla masticable o desintegrable de inmediata liberación que comprende una mezcla de principio activo y celulósicos de alto peso molecular, que excepcionalmente tiene una 10 buena sensación en la boca y estabilidad.

Antecedentes de la invención

Los medicamentos destinados a administración oral típicamente se proporcionan en formas de dosis 15 sólidas tal como, por ejemplo, pastillas, cápsulas, píldoras, tabletas o gránulos. Las pastillas se tragan enteras, se mastican en la boca o se disuelven en la cavidad oral. Las pastillas masticables o desintegrables a menudos se emplean en la administración de medicamentos donde es poco práctico proporcionar una pastillas para que se trague entera, tal como, por ejemplo, con pacientes pediátricos o geriátricos.

Los trabajadores en el campo continúan intentando mejorar el sabor y la sensación en la boca de pastillas masticables y otros comestibles añadiendo agentes, tales como gomas, a los mismos. Véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos Nº 4.818.539 y WO 88/06893. Con el fin de enmascarar de manera efectiva la textura de tales formas de dosis es necesario mezclar un alto nivel de goma con el principio activo. De manera desventajosa, durante la masticación tales formas se vuelven pastosas e inicialmente provocan una significativa fase de secado en 25 la boca.

Los agentes enmascaradores alternativos incluyen polialquilenglicoles. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.882.154 desvela formas de dosis masticables donde el principio activo esta pre-cubierto, por ejemplo, con un polialquilenglicol que tiene un peso molecular inferior a 3700. Además, WO 00/30617 desvela una partícula 30 fármaco enmascaradora de sabor que tiene un núcleo interior activo, una capa de óxido de polietileno que cubre el núcleo y una capa exterior enmascaradora de sabor. Sin embargo, estos procesos para enmascarar textura requieren de manera desventajosa una o más etapas de recubrimiento, que no solamente los hace menos económicos sino que también aumentan el tiempo de ciclo de producción.

Otra técnica para enmascarar la textura de un agente incluye mezclar hidroxialquilcelulosa de baja viscosidad e hidroxialquilcelulosa de alta viscosidad con polvo de calcio, granulando después la mezcla en gránulos con el fin de mejorar la sensación en la boca de las formas de dosis resultantes que contienen calcio. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente japonesa 5[1993]-306229.

La patente de Estados Unidos Nº 6.432.442 desvela el uso de una matriz de gelatina y un hidrocoloide opcional como otra técnica para proporcionar un sistema de administración blanda y masticable. Debido a que estos sistemas de "gominolas" o confitería también contienen agua en una cantidad de desde 10 a 30 por ciento por peso del producto final, poseen de manera desventajosa ciertas limitaciones con respecto a su vida útil, envase y condiciones de almacenamiento. Además, económicamente es más beneficios producir otras formas de dosis tales 45 como, por ejemplo, pastillas comprimidas, debido a su simplicidad en el proceso.

US 2002/031552 A desvela una pastilla comprimida de liberación inmediata, capaz de masticarse, que comprende (i) una pluralidad de partículas de ibuprofeno enmascaradas por sabor que se han cubierto con una mezcla de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa y polisorbato 80, y (ii) una matriz que comprende 50 celulosa microcristalina. El documento no se refiere al problema de enmascarar textura.

Sería deseable tener una forma de dosis masticable o desintegrable, enmascarada por textura y de liberación inmediata, y en particular una pastilla comprimida masticable o desintegrable, que sería adecuada para su uso con principios activos que tienen tamaños grandes de partícula, por ejemplo, aquellas en exceso de 100 55 micrones.

Resumen de la invención

La invención se refiere a la forma de dosis de pastilla comprimida de libración inmediata de la reivindicación 60 1 capaz de masticarse o desintegrarse en la cavidad oral antes de ser tragada, que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en a. una pluralidad de partículas que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, teniendo dichas partículas un tamaño de partícula de 150 µm a 400 µm; y b. una matriz que comprende, en base al peso total de la forma de dosis, desde 0, 1 por ciento a 25 por ciento de 65 hidroxialquilcelulosa que tiene un peso molecular medio de desde 60.000 a 5.000.000, y desde aproximadamente 3.000 mPa.S a aproximadamente 150.000 mPa.S en una solución acuosa 2%, donde el principio farmacéuticamente activo está cubierto por un recubrimiento enmascarador de sabor.

Descripción detallada de la invención 5

Los términos "forma de dosis" se aplican a cualquier composición sólida, semi-sólida o líquida diseñada para contener una cantidad específica predeterminada o "dosis" de un cierto principio, por ejemplo, un principio activo como el definido más abajo. Las formas de dosis pueden incluir, aunque no se limitan a: a) sistemas farmacéuticos de entrega de fármaco, incluyendo aquellos para administración oral, administración bucal o entrega a través de la mucosa; o b) composiciones para entregar minerales, vitaminas y otros nutraceúticos, agentes para 10 cuidado oral, saborizantes y similares. En una realización, la forma de dosis sólida es un sistema oralmente administrado para entregar un principio farmacéuticamente activo al tracto GI de un mamífero. La forma de dosis de la presente invención es una pastilla masticable u oralmente desintegrable.

Como aquí se usan, los términos "liberación inmediata" significarán que la disolución de la forma de dosis 15 cumple las especificaciones USP para pastillas de liberación inmediata que contienen el principio activo particular empleado. Por ejemplo, para pastillas de acetaminofeno, USP 24 especifica que en tampón de fosfato pH 5, 8, usando aparato 2 (palas) USP a 50 rpm, al menos 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosis se libera de la misma después de 30 minutos después de dosificar, y para pastillas de ibuprofeno, USP 24 especifica que en tampón de fosfato pH 7, 2 usando aparato 2 (palas) USP a 50 rpm, al menos 80% del acetaminofeno contenido en la 20 forma de dosis se libera de la misma después de 60 minutos después de dosificación. Véase USP 24, Versión 2000, 19-20 y 856 (1999) . Los términos "buena sensación en la boca" significará qu3e la forma de dosis se vuelve una masa resbaladiza, de tipo gel, capaz de suspender partículas arenosas durante la masticación.

Por "hiroxialquilcelulosa de peso molecular medio alto" se entiende una hidroxialquilcelulosa que tiene A) 25 peso molecular medio de entre 60.000 a 5.000.000, por ejemplo, desde 140.000 a 1.150.000.

La forma de dosis de la presente invención puede estar hecha de una composición que comprende una o más principios activos y, en base al peso total de la forma de dosis, desde 0, 1 por ciento a 25, 0 por ciento, desde 0, 5 por ciento a 10, 0 por ciento, de una hidroxialquilcelulosa que tiene una peso molecular medio alto en la matriz. 30

La frase "hidroxialquilcelulosa que tiene un peso molecular medio alto en la matriz", como aquí se usa, se refiere a tal hidroxialquilcelulosa que está presente en la forma de dosis final pero no está contenida en el polvo de principio activo o en las partículas granuladas de principio activo o cristales per se. En una realización, las partículas granuladas de principio activo están sustancialmente libres de hidroxialquilcelulosa de peso molecular medio alto. 35 Como aquí se usa, "sustancialmente libre de hidroxialquilcelulosa de peso molecular medio alto" significará que las partículas granuladas contienen, en base al peso total de las partículas, menos de aproximadamente 1%, por ejemplo, menos de aproximadamente 0, 1% o menos de aproximadamente 0, 01% de hidroxialquilcelulosa de peso molecular medio alto.

Los principios activos adecuados incluyen medicamentos, minerales, vitaminas, otros nutraceúticos y mezclas de los mismos. Los medicamentos adecuados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes el sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes 45 gastrointestinales, preparaciones para migraña, productos para el mareo,... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosis de pastilla comprimida de liberación inmediata capaz de masticarse y desintegrarse en la cavidad oral antes de ser tragada, que comprende:

a. una pluralidad de partículas que comprenden un principio farmacéuticamente activo; teniendo dicha partículas un 5 tamaño medio de 150 micrómetros a 400 micrómetros y

b. una matriz que comprende, en base al peso total de la forma de dosis, desde 0, 1 por ciento a 25 por ciento de una hidroxialquilcelulosa que tiene un peso molecular medio de desde 60.000 a 5.000.000,

donde el principio farmacéuticamente activo está cubierto por una recubrimiento enmascarador de sabor formado por una primer polímero que es acetato de celulosa, 10

donde la dureza de la pastilla es hasta 150 N/cm2 (15 kilopondios por centímetro cuadrado) .

2. La forma de dosis de la reivindicación 1, donde la hidroxialquilcelulosa es una hidroxialquilcelulosa que tiene un peso molecular medio de desde 14.00 a 1.150.000.

3. La forma de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la matriz comprende además un carbohidrato compresible desintegrable en agua que es monohidrato de dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol o una mezcla de los mismos.

4. La forma de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el principio farmacéuticamente activo es 20 pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometrofano, difenhidramina, astemizol, terfenadian, fexofenadian, loratadina, cetirizina, una mezcla de los mismos o una sal, éster, isómero farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos.

5. La forma de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la forma de dosis comprende, en base al 25 peso total de la forma de dosis,

a. desde más de 0, 25 por ciento y menos de 70 por ciento de las partículas cubiertas que comprenden el principio farmacéuticamente activo, comprendiendo dichas partículas cubiertas, en base al peso total de las partículas cubiertas, desde más de 1 por ciento y menos de 50 por ciento del recubrimiento enmascarador de sabor; y b. desde más de 0, 5 por ciento y menos de 10 por ciento de la hidroxialquilcelulosa en la matriz. 30

6. La forma de dosis de la reivindicación 5, donde el recubrimiento enmascarador de sabor comprende:

a) al menos un polímero capaz de solubilizarse; y b) al menos un polímero que forma una película insoluble, donde al menos uno de dichos polimeros que forman una película insoluble es acetato de celulosa. 35

7. La forma de dosis de la reivindicación 6, donde el recubrimiento enmascarador de sabor comprende:

un segundo polímero que es un polímero entérico, polímero entérico inverso, polímero soluble en agua o una mezcla o copolímero de los mismos,

donde la proporción de peso del segundo polímero con el primer polímero está dentro del rango de 5:95 a 80:20. 40

8. La forma de dosis de la reivindicación 6, donde la hidroxialquilcelulosa es hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de las mismas.

9. La forma de dosis de la reivindicación 8, donde la hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelulosa y/o 45 hidroxipropilmetilcelulosa.

10. La forma de dosis de la reivindicación 6, que tiene un contenido de humedad no superior a 5 por ciento como lo mide la pérdida de peso al secarse a 105 grados Celsius.

11. La forma de dosis de la reivindicación 1, donde la pluralidad de partículas cubiertas comprenden, en base al peso total de la forma de dosis, desde más de 12 por ciento y menos de 40 por ciento de un principio farmacéuticamente activo que es acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celcoxib o una sal, éter isómero farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, comprendiendo además dichas partículas cubiertas, en 55 base al peso total de la partículas cubiertas, desde más de 5 por ciento y menos de 30 por ciento de un recubrimiento enmascarador de sabor formado por acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polisorbato-80 en una proporción de 43:53:4, donde el recubrimiento enmascarador de sabor cubre sustancialmente el principio activo; y donde la matriz comprende, en base al peso total de la forma de dosis, desde 0, 5 por ciento a 10, 0 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 60 desde 60.000 a 5.000.000.