Composiciones líquidas de absorción rápida que contienen una amina y un AINE.

Una composición para proporcionar una mayor absorción de una amina farmacéuticamente aceptable en lasangre de un ser humano,

que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de una aminafarmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio noesteroideo (AINE), en la que dicha amina y AINE se proporcionan en una forma líquida estable, en la que la formalíquida estable es una suspensión y en la que el medio líquido es agua.

Composiciones liquidas de absorción rápida que contienen una amina y un AINE

Campo de la Invención La presente invención se refiere a fármacos que contienen una combinación de un compuesto ácido analgésico/antiinflamatorio y una amina farmacológicamente activa en una forma de dosificación líquida.

Antecedentes de la invención Los productos que combinan múltiples principios farmacéuticamente activos están disponibles comercialmente por todo el mundo. Los consumidores adquieren estos fármacos porque alivian varios síntomas a la vez. Por ejemplo, el ibuprofeno y la pseudoefedrina se venden en combinación en formas sólidas, tales como comprimidos, cápsulas y polvos para reconstituir. El ibuprofeno es un agente analgésico/antipirético eficaz, mientras que la pseudoefedrina es un descongestivo eficaz. La combinación de estos dos principios activos es particularmente eficaz en el alivio de los dolores de cabeza por congestión de los senos, y en los síntomas del catarro y la gripe. En la Patente de Estados Unidos 4.552.899 se desvelan combinaciones de ibuprofeno y pseudoefedrina.

Aunque se sabe que estos productos son eficaces, los consumidores que los usan buscan un alivio más rápido de los síntomas. En consecuencia, se sigue sintiendo la necesidad de desarrollar productos que proporcionen un alivio más rápido al consumidor.

Se ha intentado mejorar la tasa del inicio de la actividad de varios fármacos, incrementando sus tasas de absorción en el torrente sanguíneo tras la administración oral. Por ejemplo, la solicitud PCT WO98/38983 desvela un procedimiento para mejorar la tasa de absorción del analgésico paracetamol, combinándolo con bicarbonato sódico en una formulación en comprimido o cápsula en una relación de pesos específica. Irwin y col. [J. Pharm. Sci. 58 (3) , Marzo 1969] demostraron el aumento de absorción de la isopropamida, un compuesto de amonio cuaternario, cuando se administraba en combinación con un gran exceso molar de tricloroacetato en una solución. Meyer y Manning [Pharm. Res. 15 (2) , 1998] analizan el uso del emparejamiento de iones hidrófobos para aumentar la biodisponibilidad de fármacos constituidos por péptidos y proteínas poco liposolubles.

Ahora se ha descubierto, de forma inesperada, que se mejora la tasa de absorción de una amina farmacéuticamente activa (tal como la pseudoefedrina) cuando la amina se formula junto a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (tal como el ibuprofeno) en un medio líquido, en el que el medio líquido es el agua.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición líquida estable como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción de los dibujos La figura 1 muestra los perfiles farmacocinéticos del ibuprofeno en formas de dosificación líquidas.

La figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos de la pseudoefedrina en formas de dosificación líquidas.

La figura 3 muestra los perfiles farmacocinéticos de la pseudoefedrina en formas de dosificación sólidas.

Descripción detallada de la invención Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, comúnmente denominados AINE, para su uso en la presente invención se conocen bien en la técnica. Pueden seleccionarse entre los derivados del ácido propiónico, los derivados del ácido acético, los derivados del ácido fenámico y los derivados del ácido bifenilcarboxílico. En consecuencia, se entiende que el término AINE, como se usa en el presente documento, significa cualquier compuesto analgésico no narcótico antiinflamatorio no esteroideo, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pertenezcan a las clases de compuestos indicadas anteriormente. Las sales aceptables incluyen las de sodio, potasio, arginina, lisina y similares.

Los ejemplos específicos de los derivados del ácido propiónico incluyen el ibuprofeno, el naproxeno, el naproxeno sódico, el fenoprofeno, el ketoprofeno y similares. Los derivados adecuados del ácido acético incluyen la indometacina, el zomepirac, el sulindac y similares. Los derivados adecuados del ácido fenámico incluyen el ácido mefenámico y el meclofenamato sódico. Los derivados adecuados del ácido bifenilcarboxílico incluyen el diflunisal y el flufenisal. Los AINE preferidos son el ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno. Se entiende que la aspirina no está incluida en la definición de AINE que se usa en la presente invención.

La dosificación del AINE variará de acuerdo con la potencia del compuesto específico. Las dosis terapéuticas de estos analgésicos se conocen bien en la técnica y se pueden encontrar en la Physician’s Desk Reference (Medical Econonomics Company, Montvale, NJ) . La dosificación preferida del AINE ibuprofeno es de 40 -800 miligramos cada 4 a 6 horas.

Las aminas farmacéuticamente aceptables incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias. Las aminas farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen la pseudoefedrina, la fenilpropanolamina, el dextrometoríano, la clorfeniramina, la difenhidramina, la loratadina, la fexofenadina y la citiracina, la famotidina, la ranitidina, la cimetidina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La dosificación de la amina variará de acuerdo con la potencia del compuesto específico. Las dosis terapéuticas para estos analgésicos son bien conocidas en la técnica y pueden encontrarse en la Physician's Desk Reference (Medical Economics Company, Montvale, NJ) . La dosificación preferida de la amina pseudoefedrina es de 15 a 60 miligramos cada 4 a 6 horas, siendo la combinación preferida 100 miligramos de ibuprofeno y 15 miligramos de pseudoefedrina por cada dosis de 5 ml.

La presente invención contempla que el AINE y la amina deben estar en una forma líquida estable, que es una suspensión. En el líquido se emplearán estabilizantes de la suspensión, o agentes solubilizantes y diluyentes adecuados que se conocen en la técnica. Como se usa en el presente documento, se entiende que las formas líquidas estables son sistemas que mantienen propiedades físicas, químicas y microbianas aceptables durante al menos 20 días, preferentemente durante al menos 12 meses, y aún más preferentemente durante al menos 24 meses en un envase farmacéutico normal, en las condiciones habituales que se encuentran en la distribución y el almacenamiento de un producto líquido.

El AINE estará disuelto o suspendido, pero preferentemente suspendido, mientras que la amina estará sustancialmente disuelta en el medio líquido. Como se usan en el presente documento, las suspensiones se entienden como un sistema en el que pequeñas partículas están dispersas más o menos uniformemente en un medio líquido. Las suspensiones emplearán agentes de suspensión y dispersión adecuados que son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos Nº 5.375.659. Los ejemplos de tales materiales de suspensión incluyen, pero no se limitan a policarbohidratos tales como derivados de celulosa, almidón y derivados del almidón, goma de xantano, carragenina, goma de algarrobo y similares; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio y alquilsulfatos de polioxietileno; sulfonatos tales como compuestos de amonio cuaternario; materiales no iónicos tales como éteres de alcohol graso-polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y ésteres de ácidos grasos de sorbitán-polioxietileno. Un sistema preferido como el desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.374.659 comprende goma de xantano, almidón pregelatinizado y monooleato de polioxietileno sorbitán. En Remmington’s Pharmaceutical Sciences, 15ª Edición, Osal and Hoover Editors, 1975, se presentan otros agentes.

Los agentes de suspensión se emplean a niveles del 0, 1 al 5 por ciento en peso, preferentemente del 0, 25 al 3 y aún más preferentemente del 0, 5 al 2 por ciento en peso. El sistema disolvente es agua.

Las composiciones de la presente invención pueden contener también, además de los componentes del AINE y la amina, otros principios farmacéuticamente activos incluyendo antihistamínicos, descongestivos, antitusivos, y expectorantes. Típicamente, estos principios farmacéuticamente activos se proporcionan en sus dosificaciones eficaces que son conocidas, véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos 4.552.889.

En las composiciones de la presente invención la exposición de la amina a los humanos está aumentada poco tiempo después de la dosificación, cuando se comparan con otras composiciones de aminas. La exposición temprana al fármaco se mide por el área bajo la curva de concentración en la sangre, el plasma o el suero, desde el momento en que el fármaco es ingerido hasta 1 o 2 horas más tarde (ABC1H o ABC2H)... [Seguir leyendo]

1. Una composición para proporcionar una mayor absorción de una amina farmacéuticamente aceptable en la sangre de un ser humano, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de una amina farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) , en la que dicha amina y AINE se proporcionan en una forma líquida estable, en la que la forma líquida estable es una suspensión y en la que el medio líquido es agua.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el AINE está suspendido en el medio líquido y la amina está sustancialmente disuelta en el medio líquido.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha suspensión comprende 10 goma de xantano, almidón pregelatinizado y monooleato de polioxietileno sorbitán.

4. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la amina farmacéuticamente aceptable está seleccionada entre la pseudoefedrina, la fenilpropanolamina, el dextrometoríano, la clorfeniramina, la difenhidramina, la loratadina, la fexofenadina, la citiracina, la famotidina, la ranitidina, la cimetidina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el AINE está seleccionado entre el ibuprofeno, el naproxeno, el naproxeno sódico, el fenoprofeno, el ketoprofeno, la indometacina, el zomepirac, el sulindac, el ácido mefenámico, el meclofenamato sódico, el diflunisal y el flufenisal.

6. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el AINE está seleccionado entre el ibuprofeno, el naproxeno y el ketoprofeno.

7. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el AINE es el ibuprofeno y la amina farmacéuticamente aceptable es la pseudoefedrina.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el ibuprofeno es proporcionado a una dosificación de aproximadamente 100 miligramos y la pseudoefedrina es proporcionado a una dosificación de aproximadamente 15 miligramos por 5 ml.