Procedimiento de síntesis del ácido (Z)-3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico.

Procedimiento de síntesis del ácido (Z)-3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico defórmula (I)

caracterizado porque se hace reaccionar un sulfonato de fórmula general (XII)

en la que R2 representa un grupo metilo,

un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo o un grupo tolilo, con el 3-Heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenill-urea de fórmula (lllb)

o su ácido borónico correspondiente de fórmula (llla)

Procedimiento de síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metilureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico de fórmula (I) ,

a través del intermedio de reacción de fórmula general (XII) ,

El ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico de fórmula (I) es un modulador de los receptores PPARs (del inglés peroxisome proliferating activated receptors) .

La síntesis del compuesto de fórmula (I) se ha descrito en 8 etapas en la solicitud internacional W02007/049158 y tal como se presenta en la figura 1:

Etapa 1: el ácido 3-hidroxi-benzoico (V) se yoda en presencia de yoduro de sodio y de hipocloriro de sodio para dar el ácido 4-yodo-3-hidroxi-benzoico (VI) .

Etapa 2: El ácido 4-yodo-3-hidroxibenzoico (VI) se esterifica con metanol en presencia de ácido sulfúrico para proporcionar el 3-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo (VII) .

Etapa 3: La reacción entre el 3-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo (VII) y el yoduro de butilo en presencia de carbonato de potasio permite obtener el 3-butoxi-4-yodo-benzoato de metilo (VIII) .

Etapa 4: El compuesto (VIII) se reduce después con la ayuda de borohidruro de litio para dar el (3-butoxi-4-yodofenil) -metanol (IX)

Etapa 5: La oxidación del (3-butoxi-4-yodo-fenil) -metanol (IX) con la ayuda de dióxido de manganeso permite obtener el 3-butoxi-4-yodo-benzaldehído (X) .

Etapa 6: La reacción de Wittig entre el 3-butoxi-4-yodo-benzaldehído (X) y el (dietoxi-fosforil) -metoxi-acetato de metilo (XI) en presencia de hidruro de sodio permite obtener una mezcla de (Z) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2-metoxiacrilato de metilo (II) y de (E) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2-metoxi-acrilato de metilo (II') en una proporción 60/40. El (Z) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2-metoxi-acrilato de metilo (II) se obtiene puro después de la cromatografía sobre gel de sílice.

Etapa 7: Una reacción de acoplamiento con paladio de tipo suzuki se realiza entre el (Z) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2metoxi-acrilato de metilo (II) y el ácido 3- (1-metil-3-pentil-ureido) -fenil-borónico (III) para dar el (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrilato de metilo (IV)

Etapa 8: Una reacción de saponificación del (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrilato de metilo (IV) con la ayuda de hidróxido de sodio permite obtener el ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico (I)

Un primer inconveniente de esta vía de síntesis es el uso de una secuencia de reacción lineal, larga, en 8 etapas,

entre el compuesto comercial (V) y el ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico (I) . Una síntesis lineal es siempre desfavorable para una aplicación a escala industrial para la cual se preferirá una síntesis convergente, en particular debido a la búsqueda de un mejor rendimiento.

Por otra parte, el uso de dióxido de manganeso presenta también un inconveniente al nivel de los vertidos industriales que genera.

Finalmente, la separación de los dos isómeros (Z) y (E) de 3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2-metoxi-acrilato de metilo en la etapa 6 que aplica una técnica de cromatografía sobre gel de sílice es difícilmente trasladable a un procedimiento industrial.

Además, el (Z) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -2-metoxi-acrilato de metilo (II) intermedio en este procedimiento es un aceite incoloro, lo que puede presentar unos problemas de aislamiento para el traslado a una escala industrial.

Finalmente, la purificación del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico (I) en la vía de síntesis anteriormente descrita necesita el uso de tres cromatografías sobre gel de sílice.

La presente invención pretende por lo tanto resolver los problemas citados anteriormente, proporcionando un procedimiento de síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico de fórmula (I) simplificado, que comprende menos etapas, es más económico y susceptible de ser adaptado en síntesis industrial.

En efecto, el nuevo procedimiento de síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2metoxi-acrílico (I) , objeto de la presente invención, es una síntesis convergente que comprende como máximo una secuencia lineal de 4 etapas, como se presenta en la figura 2.

Este nuevo procedimiento permite asimismo preparar en 3 etapas el ácido (Z) -3- (3-butoxi-4trifluorometanosulfoniloxi-fenil) -2-metoxi-acrílico de fórmula (XIla) como intermedio de reacción en la preparación del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil- ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico (I) .

Las etapas del procedimiento según la invención son las siguientes:

Etapa 1 del procedimiento de la invención:

En una primera etapa, el nuevo procedimiento de síntesis hace intervenir una reacción de Wittig entre el halogenuro de (Metoxi-alcoxicarbonil-metil) -trifenil-fosfonio) (XVII) [preparado según el procedimiento descrito en Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] y el 3-butoxi-4-hidroxi-benzaldehído (XV) , [preparado mediante reacción de acoplamiento entre el 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído (XVI) comercial y un butanoato de metal alcalino como el sodio, por ejemplo en presencia de sal de cobre (I) o de un complejo de paladio en un disolvente aprótico polar, como la dimetilformamida (DMF) por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 60ºC y 150ºC (la publicación Synth Commun 1990, 20, 2659 describe unas reacciones similares) ] en presencia de una amina orgánica como la trietilamina, por ejemplo, en un disolvente aprótico como el tetrahidrofurano (THF) por ejemplo, permite obtener el (Z) -3- (3-butoxi-4-hidroxi-fenil) -2-metoxi-acrilato de alquilo de fórmula general (XIV) en la que R1 representa un radical alquilo. Este procedimiento permite obtener específicamente el isómero (Z) (>95%) , lo que permite, al contrario de la vía de síntesis descrita en la solicitud internacional WO2007/049158, librarse de cualquier operación de separación de isómeros Z/E sobre gel de sílice.

Etapa 2 del procedimiento de la invención:

El (Z) -3- (3-butoxi-4-hidroxi-fenil) -2-metoxi-acrilato de alquilo (XIV) se hace reaccionar con el anhídrido tríflico por ejemplo, o cloruro de mesilo o cloruro de bencenosulfonilo, o cloruro de tosilo, en presencia de una base orgánica como por ejemplo la trietilamina, en un disolvente como el diclorometano para dar respectivamente el (Z) -2-metoxi-3 (3-butoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil) -acrilato de alquilo (Xllla) o el (Z) -2-metoxi-3- (3-butoxi-4-metanosulfoniloxifenil) -acrilato de alquilo (Xlllb) o el (Z) -2-metoxi-3- (3-butoxi-4-fenilsulfoniloxi-fenil) -acrilato de alquilo (XIIlc) o el (Z) -2metoxi-3- (3-butoxi-4-tolilsulfoniloxi-fenil) -acrilato de alquilo (Xllld) :

Etapa 3 del procedimiento de la invención:

La saponificación del éster (XIII) , por ejemplo, del (Z) -2-metoxi-3- (3-butoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil) -acrilato de alquilo (Xllla) con la ayuda de una base como el hidróxido de litio, por ejemplo, en un disolvente como el THF por ejemplo en presencia de agua, permite obtener el ácido (Z) -3- (3-butoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil) -2-metoxiacrílico (Xlla) .

De la misma manera, la saponificación a partir de los ésteres (Xlllb) , (Xlllc) o (Xllld) conduce respectivamente a los ácidos (Xllb) , (Xllc) o (Xlld) .

Etapa 4 del procedimiento de la invención:

La etapa 4 del procedimiento objeto de la presente invención consiste en la síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico de fórmula (I) mediante reacción de acoplamiento, preferiblemente catalizada con paladio o con níquel, entre, por ejemplo, el ácido (Z) -3- (3-butoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil) -2metoxi-acrílico (Xlla) y la 3-heptil-1-metil-1-[3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]-dioxaborolan-2-il) -fenil]-urea (lllb)

o su ácido borónico correspondiente (IIIa)

El compuesto (lllb) puede ser preparado en particular como se describe en la solicitud internacional WO2007/049158, a saber:

a- 1- (3-bromo-fenil) -3-heptil-1-metil-urea:

Se prepara la (3-bromo-fenil) -metilamina como sigue:

Se colocan 150 g (500 mmoles) de (3-bromo-fenil) -N-metilcarbamato de terc-butilo en 600ml de diclorometano y 383 ml (5 moles) de ádico trifluoroacético. El medio de reacción se agita a temperatura... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis del ácido (Z) -3-[2-butoxi-3'- (3-heptil-1-metil-ureido) -bifenil-4-il]-2-metoxi-acrílico de fórmula (I)

caracterizado porque se hace reaccionar un sulfonato de fórmula general (XII)

en la que R2 representa un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo o un grupo tolilo, con el 3-Heptil-1metil-1-[3- (4, 4, 5, 5- tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenill-urea de fórmula (lllb)

o su ácido borónico correspondiente de fórmula (llla)

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se efectúa en presencia de un catalizador con paladio o níquel.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sulfonato de fórmula general (XII)

se obtiene mediante saponificación del éster de fórmula general (XIII) .

en la que R1 representa un radical alquilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el éster de fórmula general (XIII)

se obtiene mediante reacción del (Z) -3- (3-butoxi-4-hidroxi-fenil) -2-metoxi-acrilato de alquilo de fórmula general (XIV)

con un compuesto seleccionado entre el anhídrido tríflico, el cloruro de mesilo, el cloruro de bencenosulfonilo y el cloruro de tosilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el (Z) -3- (3-butoxi-4-hidroxi- fenil) -2-metoxi-acrilato de alquilo de fórmula (XIV)

se obtiene mediante reacción de Wittig entre el 3-butoxi-4-hidroxi-benzaldehído de fórmula (XV)

y un halogenuro de (metoxi-alcoxicarbonil-metil) -trifenil-fosfonio) de fórmula (XVII) .

6. Compuesto de fórmula general (XII)

en el que R2 representa un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo o un grupo tolilo.

7. Compuesto de fórmula general (XIII)

en la que R1 representa un radical alquilo y R2 representa un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo o un grupo tolilo.

8. Compuesto (Z) -3- (3-butoxi-4-hidroxi-fenil) -2-metoxi-acrilato de alquilo de fórmula general (XIV)

en la que R1 representa un radical alquilo.