Síntesis acelerada de hidroximetil-fenoles sustituidos.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)

en la que R es hidrógeno,

un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo.o una de sus sales, que comprende las siguientes etapas:

a) añadir a una suspensión de Mg un compuesto de la fórmula (II)

R1 (MgX)n(II) · LiY

en la que n es 1 o 2; R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24átomos de carbono; X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br y I,

b) hacer reaccionar dicha mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III)

en un disolvente para formar un reactivo de Grignard,

c) hacer reaccionar dicho reactivo de Grignard con un carbonato lineal, ramificado o cíclico para obtener uncompuesto de la fórmula (IV)

en la que A es un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo,y después hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) de una manera conocida para obtener uncompuesto de la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal.

Síntesis acelerada de hidroximetil-fenoles sustituidos Campo En este texto se describe un procedimiento para la preparación de 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4 (hidroximetil) fenol que es conocido como el metabolito activo de tolterodina (de aquí en adelante denominado el "metabolito activo") y sus monoésteres fenólicos por una vía sintética mejorada mediante una reacción llamada reacción "Turbo Grignard". Los compuestos deseados tienen la siguiente fórmula (I) :

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. Si R en la fórmula (I) es hidrógeno, la fórmula representa el metabolito activo.

Un ejemplo particular preferido de un monoéster de la fórmula (I) , en la que R es un grupo isopropilcarbonilo, es la fesoterodina que se puede definir químicamente como el éster de ácido R- (+) -isobutírico y 2- (3-diisopropilamino-1fenilpropil) -4- (hidroximetil) fenol. Tiene la fórmula (Ia) representada a continuación.

El metabolito activo y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (I) son conocidos por el documento WO 99/058478.

Se describe también aquí un procedimiento para la preparación de sales de los compuestos de la fórmula (I) , que incluye específicamente la preparación de sales de fesoterodina de la fórmula (I) , y más particularmente la preparación de la sal hidrogenofumarato de fesoterodina.

Se describe además la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) , tal como fesoterodina, y la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) , incluyendo, por ejemplo, las sales hidrogenofumarato o hidrocloruro hidrato de fesoterodina.

Antecedentes En el hombre, las contracciones de la vejiga urinaria normal están mediadas, en parte, por la estimulación de los receptores muscarínicos colinérgicos. Los receptores muscarínicos no sólo median, en parte, en las contracciones de la vejiga normal sino que también pueden mediar en la parte principal de las contracciones de la vejiga hiperactiva dando como resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, tenesmo vesical e incontinencia urinaria de urgencia.

Después de la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de la fórmula (I) a los mamíferos, tales como los seres humanos, estos compuestos se escinden para formar el metabolito activo dentro del cuerpo. Se sabe que el metabolito activo es un antagonista potente y competitivo de los receptores muscarínicos (patente internacional WO 94/11337) . Por lo tanto la fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (I) representan profármacos potenciales para el metabolito activo, y son fármacos eficaces para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, tenesmo vesical, y frecuencia urinaria, así como de la hiperactividad del detrusor (como se describe en los documentos US 6.713.464 y EP-B-1.077.912) .

Un método sintético para la producción del metabolito activo y de los monoésteres del grupo hidroxi-fenólico del metabolito activo tal como la fesoterodina ha sido descrito en el documento US 6.713.464 como sigue:

En una primera etapa, se prepara una solución etérea a partir de R- (-) -[3- (2-benciloxi-5-bromofenil) -3-fenilpropil]

diisopropilamina, bromuro de etilo y magnesio; esta solución se diluye con THF seco y se enfría a -60 ºC. En una segunda etapa, se añade dióxido de carbono sólido pulverizado, en pequeñas porciones y se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente.

En una tercera etapa, se sofoca la reacción con una solución acuosa de cloruro de amonio.

En una cuarta etapa, la fase acuosa de la mezcla de reacción sofocada se ajusta a pH 0, 95.

En una quinta etapa, se filtra la fase con pH ajustado y se puede recuperar del sólido el hidrocloruro de ácido R- (-) -4

benciloxi-3- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -benzoico.

En una sexta etapa, el ácido benzoico purificado resultante se esterifica hasta su correspondiente éster metílico. A 10 continuación se muestra un diagrama que resume esta síntesis de multi-etapas.

El documento US 6.713.464 describe además la conversión del éster metílico en el metabolito activo, y después la esterificación del metabolito activo hasta un monoéster fenólico, tal como la fesoterodina.

El documento WO 94/11337 describe también un procedimiento de multi-etapas para sintetizar el precursor del metabolito activo.

Estos métodos descritos previamente para producir el metabolito activo requieren numerosas etapas que dan como resultado procedimientos de purificación complejos, empleo de mucho tiempo, y aumento de la posibilidad de error humano, de tal modo que quedan eliminadas una eficiencia y rentabilidad óptimas. También, el dióxido de carbono sólido utilizado en la técnica es difícil de manejar a gran escala debido a la necesidad de trabajar a temperaturas muy bajas y a añadir el hielo seco pulverizado en porciones, y debido a las dificultades para controlar la naturaleza muy exotérmica de la reacción.

La presente descripción intenta superar estos problemas y desventajas. Se ha encontrado, y esto forma un aspecto de la presente descripción, que el uso de un carbonato de di (alquilo C1-C6) , preferiblemente carbonato de dimetilo,

en la reacción de Grignard da como resultado un producto muy puro, y al mismo tiempo elimina la producción del ácido benzoico y la purificación del mismo.

Esto es sorprendente puesto que libros de texto actuales y bien conocidos enseñan que la adición de reactivos de Grignard a los carbonatos y otros ésteres produce alcoholes terciarios como un producto predominante. Por ejemplo, en F. A. Carey, R.J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistr y ", Springer Media, 2001, se enseña que la adición de 30 reactivos de Grignard a los ésteres (incluyendo los carbonatos) se utiliza habitualmente para producir alcoholes terciarios (páginas 447-448) . Asimismo, el compendio bien conocido "March's Advanced Organic Chemistr y ", Wilex

Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc., 5th edition, 2001, página 1214, enseña que en las reacciones de Grignard "los carbonatos dan un alcohol terciario en el que los tres grupos R son iguales" (página 1214) .

En un segundo aspecto del método descrito en esta memoria, se consigue además un aumento en la velocidad de reacción, en el rendimiento y en la pureza utilizando una combinación del llamado reactivo Turbo Grignard y magnesio extra en dicha reacción de Grignard.

Recientemente, Knochel y colaboradores (EP 1 582 523) han descrito un reactivo para uso en la preparación de compuestos de organomagnesio, cuyo reactivo se denomina "reactivo Turbo Grignard" en esta solicitud. Ellos han encontrado que utilizando un compuesto organometálico mixto de la siguiente fórmula (II)

R1 (MgX) n· LiY (II)

en la que n es 1 o 2; R1 es un arilo C4-24 o heteroarilo C3-24 sustituido o no sustituido, que contiene uno o más heteroátomos tales como B, O, N, S, Se o P; alquilo C1-20, alquenilo C1-20, alquinilo C1-20, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; o cicloalquilo C3-20 sustituido o no sustituido; o un derivado de los mismos; X e Y son independientemente o son ambos Cl, Br o I, preferiblemente Cl;

tiene lugar una reacción de intercambio rápido que lleva a los reactivos de Grignard deseados con altos rendimientos en condiciones suaves y que permite la preparación de muchos compuestos de Grignard funcionalizados que previamente sólo estaban disponibles mediante reacciones de intercambio Br/Mg con rendimientos mediocres.

Las conversiones que se realizaron p.ej. con iPrMgCl·LiCl produjeron mejores rendimientos y en un tiempo de reacción más corto con alta pureza. Aunque el mecanismo de la catálisis no está claro, Knochel et al. asumieron que el papel del cloruro de litio es activar el iPrMgCl aumentando el carácter nucleófilo del grupo isopropilo formando un compuesto magnesiato que mediante un intermedio lleva finalmente a los compuestos de organomagnesio PhMgCl·LiCl.

El acomplejamiento del arilmagnesio puede ser responsable del aumento de la reactividad de estos compuestos organometálicos de magnesio.

La presente solicitud describe que el uso de iPrMgCl·LiCl junto con Mg adicional en el procedimiento de preparación de 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (hidroximetil) -fenol ("metabolito activo") y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (I) da como resultado un aumento del rendimiento y de la pureza en comparación con los reactivos de Grignard convencionales o en comparación... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. 5 o una de sus sales, que comprende las siguientes etapas: a) añadir a una suspensión de Mg un compuesto de la fórmula (II) R1 (MgX) n (II) · LiY en la que n es 1 o 2; R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24 átomos de carbono; X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br y I, 10 b) hacer reaccionar dicha mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III)

en un disolvente para formar un reactivo de Grignard,

c) hacer reaccionar dicho reactivo de Grignard con un carbonato lineal, ramificado o cíclico para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

en la que A es un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo, y después hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) de una manera conocida para obtener un compuesto de la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es fesoterodina que tiene la 20 fórmula (Ia)

o una sal de la misma.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que la sal de fesoterodina es el hidrogenofumarato.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se utiliza en la etapa c) un carbonato de alquileno C1-C6 cíclico o un carbonato de dialquilo C1-C6.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa c) se utiliza carbonato de dimetilo en un exceso molar de aproximadamente 1, 1 veces a 50 veces en comparación con la cantidad del compuesto de la fórmula III.

6. El procedimiento según las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque en la etapa c) se utiliza un disolvente, preferiblemente hexano.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque en la etapa c) se disuelve el carbonato de dimetilo en hexano y después se destila para reducir el contenido de agua al 0, 01 % o por debajo y después se añade el reactivo de Grignard.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa c) va seguida por una sofocación de la mezcla con un reactivo adecuado.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el reactivo es NH4Cl acuoso.

10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la etapa a) se realiza mediante

a1) preparar una suspensión de Mg en un disolvente adecuado, y a2) añadir a dicha suspensión un compuesto de la fórmula (II) .

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente de la etapa a1) es THF.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque el compuesto (II) se añade en una cantidad de 1, 0 a 5, 0 equivalentes, más preferiblemente 1, 0 a 2, 0 equivalentes, lo más preferiblemente 1, 5 equivalentes, basado en el compuesto de la fórmula (III) .

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de la fórmula (II) es iPrMgCl·LiCl.

14. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene hidrogenofumarato de fesoterodina que comprende las etapas de

(i) preparar hidrogenofumarato de fesoterodina por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y

(ii) formular el hidrogenofumarato de fesoterodina así obtenido de una manera conocida para obtener una composición farmacéutica.