SALES ESTABLES DE NUEVOS DERIVADOS DE 3,3-DIFENIL-PROPIL-AMINAS.
Compuestos de la fórmula general I fórmula I en la que R representa alquilo de C1-C6,
cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2000/011309.
Solicitante: SCHWARZ PHARMA AG.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10, 40789 MONHEIM.
Inventor/es: MEESE, CLAUS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/24 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen un grupo amino o nitro.
- A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
- A61P13/06 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › Antiespasmódicos.
- C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
- C07C213/06 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › a partir de hidroxiaminas por reacciones que implican la eterificación o la esterificación de grupos hidroxi.
- C07C215/54 C07C […] › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.
- C07C219/28 C07C […] › C07C 219/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
- C07C229/38 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
Fragmento de la descripción:
Sales estables de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas.
El presente invento se refiere a compuestos muy puros, cristalinos y estables, de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas en forma de sus sales y a procedimientos para su preparación.
A partir del documento de solicitud de patente internacional (PCT/EP99/03212) se conocen nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, y se divulga en la página 62, líneas 13-24, el hidrocloruro del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilico de ácido isobutírico en forma de un material sólido higroscópico incoloro.
Éstos constituyen unos valiosos profármacos destinados al tratamiento de la incontinencia urinaria y de otras dolencias espasmógenas, que evitan la desventaja de las sustancias activas que están a disposición en el momento actual, a saber una absorción demasiado pequeña de las sustancias activas por membranas biológicas o su desfavorable metabolismo.
Además, estos nuevos profármacos se distinguen por unas propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con oxibutinina y tolterodina.
Compuestos preferidos, seleccionados entre el conjunto de estos nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, son ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos con la fórmula general A citada seguidamente
en la que R tiene el significado de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 o fenilo sin sustituir o sustituido. Éstos se pueden presentar en forma de sus isómeros ópticos, como una mezcla de racematos y en forma de sus enantiómeros individuales.
Los compuestos de la estructura de la fórmula A poseen no obstante una pequeña solubilidad en agua. Ésta disminuye su biodisponibilidad por vía oral.
Finalmente, los monoésteres de la estructura, como se reproducen en la fórmula A, tienden a una transesterificación intermolecular.
En el caso de un almacenamiento más largo, se puede comprobar, por lo tanto, un aumento de diésteres y del diol libre mediando una disminución del contenido de los compuestos de la estructura de la fórmula general A.
Ciertamente, las sales de los compuestos de la fórmula general A se pueden obtener fundamentalmente reuniendo soluciones de los compuestos de la fórmula general A (parte de carácter básico) con soluciones de ácidos en el seno de los disolvente apropiados en cada caso, pero las sales obtenidas en forma de materiales sólidos se manifiestan como generalmente amorfas y/o higroscópicas, y no se pueden cristalizar sin problemas a partir de los disolventes usuales. Tales sales tienen una estabilidad química demasiado pequeña como para poder ser elaboradas galénicamente a la forma de valiosas sustancias activas farmacéuticas.
Sorprendentemente, se encontró por fin que las desventajas antes mencionadas se pueden evitar cuando se hacen reaccionar compuestos con la estructura de la fórmula general A, después de que éstos se hubieron preparado, mediando una realización especial de la reacción, con un ácido inorgánico u orgánico, fisiológicamente compatible, de la fórmula general H-X, en la que X- significa el respectivo radical ácido, para dar su respectiva sal de la fórmula general I.
Por lo tanto, una misión del presente invento es poner a disposición unos compuestos muy puros, cristalinos y estables de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas en forma de sus sales, que eviten las citadas desventajas y que se adecuen especialmente bien para el empleo en formulaciones técnicas farmacéuticas y que se puedan elaborar para dar tales compuestos.
Una misión adicional del presente invento consiste en poner a disposición un procedimiento para la preparación de tales compuestos muy puros, cristalinos y estables en forma de sus sales.
Finalmente, una misión del invento es poner a disposición un procedimiento para la preparación de los compuestos antes citados, con el que se obtengan los productos del procedimiento y los respectivos productos intermedios de una manera quimio- y regio-selectiva, en un alto rendimiento.
El problema planteado por esta misión se resolvió poniendo a disposición unos compuestos muy puros, cristalinos y estables, de las 3,3-difenil-propil-aminas en forma de sus sales de la fórmula general I,
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible, con la condición de que el compuesto no ha de ser el hidrocloruro del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilico.
De acuerdo con una realización del invento, las sales de la fórmula general I pueden contener el respectivo radical ácido X- de los ácidos seguidamente citados:
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
De acuerdo con una forma de realización adicional del invento, se ponen a disposición compuestos configurados en R de la fórmula general 2,
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
Según una forma de realización ventajosa del invento, los compuestos pueden contener, en forma de sus sales de la fórmula general 2, el respectivo radical ácido X- de los ácidos mencionados a continuación:
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
Compuestos preferidos del presente invento son las sales
hidrógeno-fumarato de R-(+)-éster 2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico y
hidrocloruro hidrato de R-(+)-éster 2-(3-diisopropil-amino 1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
Además, se prefieren los compuestos, en los que R representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-(1-ciclopropil-metanoiloxi)-fenilo, 4-(1-ciclobutil-metanoiloxi)-fenilo, 4-(1-ciclohexil-metanoiloxi)-fenilo o 4-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-fenilo y X- significa cloruro.
Se...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general I
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible, con la condición de que el compuesto no ha de ser el hidrocloruro del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilico.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X- es en cada caso un radical ácido de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque poseen la fórmula general 2
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizados porque X- es en cada caso un radical ácido de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4, caracterizados porque son el hidrógeno-fumarato de R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico y el hidrocloruro hidrato de R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
6. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4, caracterizados porque R representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-(1-ciclopropil-metanoiloxi)-fenilo, 4-(1-ciclobutil-metanoiloxi)-fenilo, 4-(1-ciclohexil-metanoiloxi)-fenilo o 4-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-fenilo y X- significa cloruro.
7. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un material a granel.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico, caracterizado porque
a) se desdobla un compuesto de la fórmula III
con un agente de hidrogenación para la formación de un compuesto de la fórmula V
después de lo cual
b) el compuesto de la fórmula V, obtenido de esta manera, se hace reaccionar con un agente de reducción, para dar un compuesto de la fórmula VI
que
c) se hace reaccionar con un agente de acilación, para obtener un compuesto de la fórmula A
en la que R tiene el significado antes mencionado, que
d) se hace reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible mediando formación de un compuesto de la fórmula I
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque para la preparación de los compuestos de la fórmula general I se utilizan los ácidos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general 2
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radica ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula 3 se disocia
con un agente de hidrogenación para la formación de un compuesto de la fórmula 5
después de lo cual
b) el compuesto de la fórmula 5, obtenido de esta manera, se hace reaccionar con un agente de reducción, para dar un compuesto de la fórmula 6
que
c) se hace reaccionar con un agente de acilación, para obtener un compuesto de la fórmula 1
en la que R tiene el significado antes mencionado, que
d) se hace reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible mediando formación de un compuesto de la fórmula 2
en la que R representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo sin sustituir o sustituido, y X- representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque para la preparación de los compuestos de la fórmula general 2 se utilizan los ácidos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, DL-ácido málico, L-(-)-ácido málico, D-(+)-ácido málico, DL-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, D-(-)-ácido tartárico, ácido cítrico, L-ácido aspártico, L-(+)-ácido ascórbico, D-(+)-ácido glucurónico, ácido 2-oxopropiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido 4-hidroxicinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico o ácido orótico.
12. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque como agente de hidrogenación se utiliza de manera preferida níquel Raney/H2 en metanol como disolvente.
13. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque como agente de reducción se utilizan NaBH4/EtOH, de manera preferida LiAlH4/THF.
14. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque se utilizan cloruro de isobutirilo como agente de acilación y trietilamina como base.
15. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 6 con un equivalente de cloruro de isobutirilo en presencia de trietilamina mediando utilización del respectivo disolvente acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno de una manera regio- y quimio-selectiva para dar el R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
16. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque se hacen reaccionar el R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico y ácido fumárico o ácido clorhídrico mediando formación de la respectiva sal.
17. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 13 para la preparación del hidrocloruro hidrato de R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico, caracterizado porque la esterificación fenólica de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol (6) se lleva a cabo sin la adición de una base externa, añadiendo gota a gota soluciones de (6) a soluciones de cloruro de ácido isobutírico, que contienen por lo menos 1 equivalente molar de agua, para obtener directamente un correspondiente hidrocloruro estable, que contiene un hidrato.
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