Sal mesilato de5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexi]amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como agonista del receptor beta2 adrenérgico.

Una sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Sal mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona como agonista del receptor !2 adrenérgico.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales de ácido metanosulfónico (mesilatos) solubles en agua de 5- (2-{[6 (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, sus enantiómeros y solvatos de los mismos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales, a métodos de uso de las mismas para tratar enfermedades respiratorias susceptibles de ser aliviadas por actividad en el receptor !2 adrenérgico, y a los procedimientos e intermedios útiles para preparar dichas sales.

Antecedentes de la invención Ventajosamente, los agonistas de los receptores !2 adrenérgicos se administran directamente al tracto respiratorio por inhalación cuando se usan para tratamiento de trastornos pulmonares o respiratorios. Se han desarrollado varios tipos de dispositivos inhaladores farmacéuticos para administrar agentes terapéuticos por inhalación, entre los que se incluyen los inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) , los inhaladores de dosis fija (MDI, por sus siglas en inglés) y los inhaladores nebulizadores.

Las formulaciones líquidas, en particular las formulaciones acuosas, son fáciles de administrar ya que se inhalan durante la respiración normal a través de una boquilla o una mascarilla. Son particularmente adecuadas para jóvenes y ancianos que suelen ser los pacientes que más necesidad presentan de esta terapia y que experimentan dificultades usando otros dispositivos.

La 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona se describe y reivindica en la solicitud de patente publicada WO 2006/122788 A1. Las sales napadisilato de las misma están descritas en WO 2008/09570.

Aunque la 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona ha presentado un comportamiento farmacológico adecuado, ha sido difícil obtenerla en forma de sal que sea soluble en agua y especialmente muy estable cuando esté en disolución acuosa.

Hasta ahora no se ha descrito ninguna sal soluble en agua de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona con las propiedades deseadas.

Por consiguiente, existe necesidad de una sal estable y soluble en agua de este compuesto, que se pueda usar en la preparación de soluciones acuosas, particularmente adecuadas para ciertos pacientes tales como niños y ancianos.

Compendio de la invención Ahora se ha encontrado que las sales de ácido metanosulfónico de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona se pueden obtener en forma de un polvo que es muy soluble y que tiene una estabilidad muy alta en formulaciones acuosas, así que proporciona un periodo de validez adecuado para su almacenamiento y distribución comercial.

La presente invención proporciona una sal de mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) 8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden una sal de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones.

Además, la invención proporciona procedimientos e intermedios de síntesis, descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar sales de la invención.

La invención proporciona también una sal, composición farmacéutica o combinación de la invención como se ha descrito aquí para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar susceptible de ser aliviada por actividad del receptor !2 adrenérgico, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero. La invención también proporciona el uso de la sal, composición farmacéutica o combinación de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el modelo de DSC de mesilato de 5- (2- (6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexilamino) -1 (R) -hidroxietil) 8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona.

Descripción detallada de la invención Cuando se describen las sales, las composiciones y los métodos de la invención, los términos siguientes tienen los significados siguientes, salvo indicación de lo contrario.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente en necesidad de tratamiento.

El término "tratamiento" como se usa aquí, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección médica en un paciente humano, lo que incluye:

(a) evitar que ocurra la enfermedad o afección médica, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) aliviar la enfermedad o afección médica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente;

(b) suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, hacer más lento el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente.

La frase "enfermedad o afección pulmonar vinculada a la actividad del receptor !2 adrenérgico" incluye todos los estados de enfermedad y/o afecciones pulmonares cuya vinculación con la actividad del receptor !2 adrenérgico es conocida en la actualidad o se conocerá en el futuro. Tales estados de enfermedad incluyen, pero sin limitarse a ellos, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo la bronquitis crónica y el enfisema) .

El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, una sal de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Tales solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Los disolventes representativos incluyen, por ejemplo, agua, etanol, isopropanol y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.

Se apreciará que la frase "o solvato o estereoisómero del mismo" pretende incluir todas las permutaciones de solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de un estereoisómero de una sal de fórmula (I) .

Las sales de la invención contienen un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros. El alcance de la invención descrita y reivindicada abarca las formas racémicas de las sales así como los enantiómeros individuales y las mezclas enriquecidas en un enantiómero.

Tienen especial interés las sales:

mesilato de (R, S) 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1 (R) -hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Lo más preferiblemente, la sal es mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1 (R) -hidroxi-etil) -8hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, de fórmula (I) :

(I) y sus solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz

de una sal como se ha definido aquí anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticos.

También, en una realización de la presente invención la composición farmacéutica se formula para administración oral o intravenosa.

Las sales de la presente invención definidas aquí anteriormente también se pueden combinar con uno o más de otros agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticosteroides, agentes anticolinérgicos e inhibidores de PDE4. La invención también se refiere a una combinación que comprende la sal de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticosteroides, agentes anticolinérgicos e inhibidores de... [Seguir leyendo]

1. Una sal mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Una sal según la reivindicación 1 seleccionada del grupo que consiste en:

mesilato de (R, S) 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxi-etil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1 (R) -hidroxi-etil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde la composición se formula para administración por inhalación.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 ó 4, donde la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticos.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde el otro agente terapéutico es un corticosteroide, un agente anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE4.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 ó 6, donde el otro agente terapéutico es un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona.

2. cloro-11beta-hidroxi17alfa-[2- (metilsulfanil) acetoxi]-4-pregneno-3, 20-diona, Desisobutirilciclesonida, desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, NS-126, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sódico de Prednisolona y propionato de clobetasol..

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 ó 6 donde el otro agente terapéutico es un agente anticolinérgico seleccionado del grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, NPC-14695, BEA2108, sales de 3-[2-hidroxi-2, 2-bis (2-tienil) acetoxi]-1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de 1- (2Feniletil) -3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de éster endo-8-metil-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico (DAU-5884) , 3- (4bencilpiperazin-1-il) -1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695) , N-[1- (6-Aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4il]-2 (R) -[3, 3-difluoro-1 (R) -ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4 (S) metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N-[1- (4-metil-3-pentenil) -4-piperidinil]2-fenilacetamida (J-104129) , 1-[4- (2-Aminoetil) piperidin-1-il]-2 (R) -[3, 3-difluorociclopent-1 (R) -il]-2-hidroxi-2-feniletan1-ona (Banyu-280634) , N-[N-[2-[N-[1- (Ciclohexilmetil) piperidin-3 (R) -ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3, 3, 3trifenilpropionamida (Banyu CPTP) , éster 4- (3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -2-butinílico de ácido 2 (R) -Ciclopentil-2hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057) , yoduro de 3 (R) -[4, 4-Bis (4-fluorofenil) -2-oxoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2ºxo-2- (3-tienil) etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1- (3-hidroxibencil) -1-metilpiperidinio-3 (S) -il]-N-[N-[4- (isopropoxicarbonil) fenil]carbamoil]-L-tirosinamida, UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo- (2-hidroxi-2, 2-difenilacetoxi) 9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0 (2, 4) ]nonano, yoduro de 3 (R) -[4, 4-Bis (4-fluorofenil) -2-oxoimidazolidin-1-il]-1metil-1- (2-feniletil) pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2-[hidroxi-2, 2- (ditien-2-il) acetoxi]-1-metil-1- (2-fenoxietil) piperidinio de Novartis (412682) , sales de 7- (2, 2-difenilpropioniloxi) -7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2, 4*]nonano, sales de éster 9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílico de 7-hidroxi-7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2, 4*]nonano, todos los cuales pueden estar opcionalmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 ó 6, donde el otro agente terapéutico es un inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo que consiste en dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R) - (+) -4-[2- (3Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-feniletil]piridina (CDP-840) , N- (3, 5-Dicloro-4-piridinil) -2-[1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-1Hindol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470) , 9- (2-Fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina (NCS-613) , N- (3, 5Dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolin-5-carboxamida (D-4418) , N-[9-Metil-4-oxo-1-fenil-3, 4, 6, 7-tetrahidropirrolo[3, 2, 1jk][1, 4]benzodiazepin-3 (R) -il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxibencil]-6- (etilamino)

8. isopropil-3H-purina (V-11294A) , hidrocloruro de 6-[3- (N, N-Dimetilcarbamoil) fenilsulfonil]-4- (3-metoxifenilamino) -8metilquinolin-3-carboxamida (GSK-256066) , 4-[6, 7-Dietoxi-2, 3-bis (hidroximetil) naftalen-1-il]-1- (2-metoxietil) piridin2 (1H) -ona (T-440) , ácido (-) -trans-2-[3'-[3- (N-Ciclopropilcarbamoil) -4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil4-il]ciclopropanocarboxílico (MK-0873) , CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi

4-diflurorometoxifenil) ciclohexan-4-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol, CDC-801, 5 (S) -[3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-3 (S) - (3-metilbencil) piperidin-2-ona (IPL-455903) , ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45) : Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.

10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sales de tiotropio, sales de glicopirrolio, sales de 3-[2-hidroxi-2, 2-bis (2tienil) acetoxi]-1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de 1- (2-Feniletil) -3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast y cilomilast.

11. Una combinación que comprende una sal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y 15 uno o más de otros agentes terapéuticos como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.

12. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10 o una combinación según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad asociada con actividad en el receptor !2 adrenérgico.

13. Una sal según la reivindicación 12, donde la afección patológica o enfermedad es asma o enfermedad pulmonar 20 obstructiva crónica.

14. Uso de una sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, o una combinación según la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad como se define en la reivindicación 12 o 13.

Figura 1