Sal de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14)18)]-hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.

Sal cristalina de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,

12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)Thexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.

Sal de citrato de 9E-15- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14) 18) ]hexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno 5 Campo

La presente invention se refiere a la sal de citrate de 9E-15- (2-pirrolidin-1-11-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24triaza-tetraciclop 8.3.1.1 (2, 5) .1 (14 , 18) ]hexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno. Ademas, la presente 10 invention se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen la sal de citrato y a metodos de uso de la sal en el tratamiento de ciertas afecciones medicas.

Antecedentes

El compuesto 9E-15- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14, 18) ] hexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno (Compuesto I) se describió por primera vez en el documento PCT/S02006/000352 y se muestra muy prometedor como agente farmaceuticamente activo para el tratamiento de numerosas afecciones medicas. El desarrollo farmaceutico de este compuesto se basa en la actualidad en los perfiles de actividad demostrados por el compuesto.

Compuesto I

En el desarrollo de un farmaco adecuado para la producción en masa y, en definifiva, comertial, el uso de niveles aceptables de actividad farmacologica frente a la diana de interes es solamente una de las variables

importantes que se deben considerar. Por ejemplo, en la formulation de composiciones farmaceuticas es imperativo que la sustancia farmaceuticamente active este en una forma que se pueda producir de forma liable en un procedimiento de fabrication comercial y que sea lo suficientemente resistente para soportar las condiciones a las que se expone una sustancia farmaceutica active.

Desde la perspective de la fabrication, es importante que el procedimiento de fabricacien comercial de una sustancia farmateuticamente active sea tal que se produzca el mismo material cuando se usen las mismas condiciones de fabiicacitn. Ademas, es, deseable que la sustancia farmaceuticamente active exista en forma sOlida, en la cual cambios leves en las condiciones de fabricación no conducen a cambios importantes en la forma selicla de la sustancia farmaceuticamente active producida. For ejemplo, es importante que el procedimiento de fabrication

produzca un material que tenga las mismas propiedades cristalinas sobre una base liable, y Iambi& que el procedimiento produzca un material que tenga el mismo nivel de hidratacion.

Adernas, es importante que la sustancia farmaceuticamente active sea estable frente a la degradación, higroscopicidad y cambios posteriores a su forma sOlida. Esto es importante para facilitar la incorporation del 40 ingrediente farmaceuticamente activo en formulaciones farmaceuficas. Si la sustancia farmaceuticamente active es higrostOpica ("pegajosa") en el sentido de que absorbe agua a lo largo del tiempo es casi imposible formular de forma liable la sustancia farmaceuticamente active en un fermaco, ya que la cantidad de sustancia que se tiene que afiadir para proporcionar la misma dosificaciOn variara enormemente dependiendo del grado de hidratacien. Adernas, las variaciones en la hidratación o en la forma sada ("polimorrismo") pueden conducir a cambios en las

propiedades fisicoquimicas, tales como a solubilidad o la velocidad de disolucien, que pueden conducir a su vez a una absorción oral inconsistente en el paciente.

For lo tanto, la estabilidad quimica, la estabilidad de estado said°, y el "periodo de validez" de un agente farmaceuticamente activo son factores muy importantes. En una situation ideal, el agente farmaceuticamente activo 50 y cualquier composición que lo contenga, deberia ser capaz de almacenarse de forma efectiva durante periodos de

tiempo considerables sin exhibir un cambio significafivo en las caracteristicas fisicoquimicas del componente activo tales como su actividad, contenido de humedad, caracteristicas de solubilidad, forma sdlida y similares.

En lo que respecta al 9E-15- (2-pirrolidin-1-11-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14, 18) jhexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno, se Ilevaron a cabo estudios iniciales de la sal de clorhidrato e indicaron que el polimorfismo era frecuente, encontrandose que el compuesto adopta mas de una forma cristalina dependiendo de las condiciones de fabricación. Ademas, se observ6 que la proporción de polimorfos variaba de Iota a lote, incluso cuando las condiciones de fabricaciOn permanecian constantes. Estas

inconsistencias de lote a late hicieron a la sal de clorhidrato poco deseable desde un punto de vista comercial.

Por lo tanto, seria deseable desarrollar sales de 9E-15- (2-pirrolidin-1-11-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triazatetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14, 18) ]hexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno que superen o mejoren uno o mas de los problemas identificados anteriormente.

Descripción resumida

La presente invenciOn proporciona una sal de citrato (sal del acido citrico) de 9E-15- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) 7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14, 18) Thexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno.

En algunas realizaciones la sal es cristalina.

En algunas realizaciones la sal es la sal de citrato 1:1. En algunas realizaciones la sal de citrato muestra un pico de difracción de rayos X en la escala 2theta a 22, 4° t 0, 5°.

En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 10, 0° ± 0, 5°, 15, 6° ± 0, 5° y 17, 2° ± 0, 5°.

En algunas realizaciones la sal de citrato muestra al menos cuatro picos de difracciOn de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7, 9° ± 0, 5°, 10, 0° ± 0, 5°, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 1° ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

En algunas realizaciones la sal de citrato muestra al menos 6 picos de difracciOn de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7, 9° ± 0, 5°, 10, 0° ± 0, 50, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 1° ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

En algunas realizadones la sal de citrato muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7, 9° ± 0, 5°, 10, 0° ± 0, 5°, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 1° ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picas de difraccian de rayos X en la escala 2theta a 11, 1° ± 0, 5°, 18, 1° ± 0, 5°, 21, 8° ± 0, 5°, 23, 2° ± 0, 5°, y 27, 6° ± 0, 5°.

En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picas de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7, 0° ± 0, 5°, 14, 0° ± 0, 5°, 19, 0° ± 0, 5°, 19, 8° ± 0, 5°, 23, 6° ± 0, 5°, 24, 3° ± 0, 5°, 25, 2° ± 0, 5°, 25, 7° ± 0, 5°, 26, 10 ± 0, 5°, 26, 5° ± 0, 5°, y 32, 1° ± 0, 5°.

La presente invencian tambian proporciona una composiciOn farmacautica que comprende una sal coma se ha descrito anteriormente.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un matodo para el tratamiento o la prevenciOn de un trastorno proliferativo que comprende la administraciOn de una cantidad terapauticamente eficaz de una sal de la invencion a un paciente con necesidad de la misma. En algunas realizaciones el trastorno proliferativo es cancer.

En otra realizacian la presente invenciOn proporciona el uso de una sal de la invencian en el tratamiento de un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones el trastorno proliferativo es cancer.

En otra realizaciOn la presente invencian proporciona el uso de una sal de la invencian en la preparacian de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones el trastorno proliferafivo es cancer.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resolucian para el Late 1, la sal de HCI preparada en THF.

La Figura 2 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resolucion para el

Late 2, la sal de HCI preparada en MeCN.

La Figura 3 muestra el difractograma de Difraccidin de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el Late 3, la sal de HCI preparada en Acetona.

La Figura 4 muestra el difractograma de DifracciOn de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el Late 4, la sal de citrato preparada en THF.

La Figura 5 muestra el difractograma... [Seguir leyendo]

1. Sal cristalina de citrato d.

9. 15- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -7, 12, 25-trioxa-19, 21, 24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1 (2, 5) .1 (14, 18) Thexacosa-1 (24) , 2, 4, 9, 14, 16, 18 (26) , 20, 22-nonaeno.

2. Sal de acuerdo con la reivindicación 1 donde la sal es la sal 1:1.

3. Sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que muestra un pico de difracción de rayos X en la escala 2theta a 22, 4° ± 0, 50.

4. Sal de acuerdo con la reivindicacion 3 que tambien muestra picos de difracciOn de rayos X en la escala 2theta a 10, 00 ± 0, 5°, 15, 6° t 0, 5° y 17, 2° ± 0, 5°.

5. Sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que muestra al menos cuatro picos de difracción

de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7, 9° ± 0, 50, 10, 0° ± 0, 5°, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 10 ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

6. Sal de acuerdo con la reivindicaciOn 4 que muestra al menos 6 picos de difracción de rayos X en la escala 2theta

seleccionados entre el grupo que consiste en 7, 9° ± 0, 50, 10, 0° ± 0, 50, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 1° ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

7. Sal de acuerdo con la reivindicacign 5 que muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7, 9° ± 0, 5°, 10, 0° ± 0, 5°, 15, 6° ± 0, 5°, 15, 9° ± 0, 5°, 16, 8° ± 0, 5°, 17, 2° ± 0, 5°, 21, 1° ± 0, 5°, y 22, 4° ± 0, 5°.

8. Sal de acuerdo con la reivindicacion 7 que tambien muestra picos de difracción de rayos X en la escala 2theta a 11, 1° ± 0, 5°, 18, 1° ± 0, 5°, 21, 8° ± 0, 5°, 23, 2° ± 0, 5°, y 27, 6° ± 0, 5°.

9. Sal de acuerdo con la reivindicacion 8 que tambien muestra picos de difracción de rayos X en la escala 2theta a

7, 0° ± 0, 5°, 14, 0° ± 0, 50, 19, 00 ± 0, 5°, 19, 8° ± 0, 5°, 23, 6° ± 0, 5°, 24, 3° ± 0, 5°, 25, 2° ± 0, 5°, 25, 7° ± 0, 5°, 26, 1° ± 0, 5°, 26, 5° ± 0, 5°, y 32, 1° ± 0, 5°.

10. ComposiciOn farmaceutica que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de un trastorno proliferafivo.

12. Sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 11 donde el trastorno proliferativo es cancer.

13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10 para uso en un metodo de tratamiento de un trastomo proliferafivo.

14. La composicion farmaceutica de la reivindicación 13, donde el trastorno proliferafivo es cancer.

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