Derivados de buprenorfina y usos de los mismos.

Compuestos de Estructura I, o sales de los mismos:

en donde R1 es

(1) C1-C10 alquilo de cadena lineal o ramificada,

sustituido opcionalmente con un anillo aromático,(2) -(CH2)pCH≥CH(CH2)p-, en donde cada p es independientemente un número entero de 0 a 4,o (3) -(CH2)nX(CH2)n-, en donde cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, N(COOCH2Ph),que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, ó 1,4-, en donde Y es O, S o NH,

que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, ó 1,4-, o

en el cual m es un número entero de 1 a 4;

y en donde R2 es H o C1-C6 alquilo de cadena lineal o ramificada

Derivados de buprenorfina y usos de los mismos

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a derivados de buprenorfina y usos de los mismos.

ANTECEDENTES

El tratamiento del abuso y dependencia de opiáceos por sustitución del opiáceo de abuso con un opioide más seguro y de acción más prolongada es a menudo una estrategia de intervención farmacoterapéutica exitosa. La heroína, un opiáceo del que se abusa de modo generalizado, actúa como agonista para el receptor de opioides mu (MOR) . A menudo se abusa de la heroína utilizando inyección intravenosa, lo que da frecuentemente como resultado compartición de agujas entre los adictos, conduciendo frecuentemente a la propagación de enfermedades amenazantes para la vida tales como la hepatitis C y el HIV/SIDA. Se ha utilizado metadona como agonista sustitutivo de MOR. La metadona es activa por vía oral, y tiene duración de acción suficiente para permitir que la misma se administre como una sola dosis diaria. Más recientemente, se ha utilizado como farmacoterapia la buprenorfina 1, 21- (ciclopropil-7α-[ (S) -1-hidroxi-1, 2, 2-trimetilpropil]-6, 14-endo-etano-6, 7, 8, 14-tetrahidro-oripavina, un agonista parcial de MOR (véase, v.g., la Patente U.S. Núm. 4.935.428) . Como agonista parcial de MOR, la misma tiene un techo más bajo para sus efectos mediados por MOR que un agonista total de MOR (v.g., metadona) . Como resultado, la buprenorfina tiene un margen de seguridad mayor que los agonistas totales de MOR. Adicionalmente, la buprenorfina tiene también una duración de acción prolongada. La seguridad incrementada de buprenorfina, acoplada a su duración extendida, hace posible un intervalo de dosificación relativamente largo, típicamente cada 24

horas, si bien éste puede extenderse hasta 72 horas o más.

El perfil de seguridad favorable de buprenorfina comparado con metadona ha permitido que se la misma sea prescrita por médicos basados en consultorio, lo cual ha reducido sustancialmente el coste del tratamiento, y aumentado el número de adictos en el tratamiento de farmacoterapia.

Para el tratamiento de abuso y dependencia de los opiáceos, la buprenorfina está disponible como tabletas formuladas para administración sublingual, y es vendida bajo la marca comercial Subutex®. La dosis de 35 mantenimiento diaria para Subutex® está comprendida en el intervalo de 4-6 mg. Subutex® es fácilmente soluble en medios acuosos, lo que hace posible que los adictos utilicen erróneamente la formulación por disolución de las tabletas en agua, e inyección posterior de la solución resultante. Para contrarrestar este uso incorrecto, la buprenorfina se ha formulado como una mixtura con el antagonista de MOR naloxona en una ratio 4:1 (Suboxone®) .

La administración sublingual de buprenorfina tiene varios inconvenientes, particularmente la necesidad de impedir la deglución de la tableta debido a la baja biodisponibilidad de buprenorfina (~ 5%) cuando se toma oralmente. En comparación, la biodisponibilidad de buprenorfina es aproximadamente 50% cuando se absorbe por vía sublingual (véase, v.g. Jasinski y Preston, Buprenorphine, Ed. A Cowan, JW Lewis, Wiley-Lis, NY págs. 189-211) .

Varios derivados éster de buprenorfina ha sido descritos por Stinchcomb et al., en Pharm. Res (1995) , 12, 15261529. Se describen las propiedades fisicoquímicas de los ésteres, y se comparan con las del hidrocloruro de buprenorfina y su base libre. Stinchcomb et al. describen también la absorción transdérmica de estos ésteres en Biol. Pharm. Bull. (1996) , 19, 263-267 y Pharm. Res. (1996) , 13, 1519-1523. Wang, Solicitud de Patente de EE.UU. Publicada Núm. 2005/0075361, describe también algunos derivados de buprenorfina, que son supuestamente útiles para 50 alivio del dolor cuando se administran por vía intramuscular o subcutánea. EP 1.422.230 da a conocer derivados ésteres monocarboxílicos de buprenorfina y derivados de ésteres dicarboxílicos de dibuprenorfina que ejercen un efecto analgésico más prolongado en comparación con el hidrocloruro de buprenorfina.

SUMARIO

Se describen en esta memoria derivados éster del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina 1 (estructura arriba indicada) . Generalmente, tales derivados incluyen un resto que está unido al oxígeno del grupo hidroxilo fenólico anterior. El resto puede incluir, v.g., un grupo ácido carboxílico terminal, o un éster del grupo ácido carboxílico. Como se describe en esta memoria, muchos de tales derivados pueden producirse por reacción de buprenorfina con un ácido dicarboxílico, el anhídrido correspondiente o un equivalente del mismo, v.g., un éster del ácido dicarboxílico que tiene un grupo lábil satisfactorio, v.g., tosilato, yoduro, bromuro, o cloruro. Los nuevos ésteres, v.g., en formas de dosificación sólidas, pueden utilizarse para tratamiento de personas que son físicamente dependientes de 10 opiáceos, o que sufren dolor, v.g., dolor severo o crónico. Las formas de dosificación sólidas pueden tener un perfil

de seguridad excelente, duración de acción mejorada, y un potencial reducido de utilización errónea.

En un aspecto, la invención ofrece compuestos de Estructura I, o sales de los mismos:

R1 es (1) C1-C10 alquileno de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente con un anillo aromático,

(2) - (CH2) pCH=CH (CH2) p-, en donde cada p es independientemente un número entero de 0 a 4, 20 o (3) - (CH2) nX (CH2) n-, en donde cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, N (COOCH2Ph) ,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-, en donde Y es O, S o NH,

que tienen sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-o en los cuales m es un número entero de 1 a 4; R2 es H o C1-C6 alquilo de cadena lineal o ramificada. En otro aspecto, la invención presenta compuestos de Estructura IA, o sales de los mismos: R1 es

(1) C1-C10 alquilo de cadena lineal,

(2) C1-C8 alquilo de cadena lineal sustituido con 1 a 4 grupos metilo o un grupo fenilo,

o (3) - (CH2) pCH=CH (CH2) p-, en donde cada p es independientemente un número entero de 0 a 3.

En otro aspecto, la invención presenta el compuesto de estructura IA1, o sales del mismo:

En otro aspecto, la invención presenta el compuesto de estructura IA2, o sales del mismo:

En otro aspecto más, la invención presenta compuestos de estructura II, o sales de los mismos:

Cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, N (COOCH2Ph) ,

que tienen sustitución 1, 2-, 1, 3-, o 1, 4-, en donde Y es O, S o NH,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, o 1, 4-, o en donde n es un número entero de 1 a 4.

Los compuestos y/o composiciones descritos en esta memoria incluyen formas de dosificación sólidas que pueden ser tragadas, o aplicarse por vía sublingual y/o bucal. Los compuestos y/o composiciones descritos en esta memoria pueden administrarse también por otras rutas, tales como las rutas intravenosa, intramuscular o transdérmica.

En otro aspecto, la invención caracteriza usos de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos y/o composiciones descritos (as) en esta memoria para el tratamiento del abuso y/o la dependencia de opiáceos en un individuo.

En otro aspecto, la invención caracteriza usos de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos 20 y/o composiciones descritos en esta memoria para el alivio o el tratamiento del dolor en un individuo, v.g., un individuo humano.

Los aspectos o realizaciones pueden tener una cualquiera de las ventajas siguientes o combinaciones de dichas ventajas. Los compuestos y/o composiciones descritos en esta memoria son útiles en el tratamiento de la 25 dependencia de los opiáceos. Algunos de los compuestos y/o composiciones pueden tener un potencial reducido de uso erróneo, debido al menos en parte a su carácter hidrófilo reducido y su solubilidad reducida en agua. Los tratamientos son de empleo sencillo y menos propensos a ser aplicados erróneamente. Los compuestos y/o composiciones se pueden emplear en tratamientos extrahospitalarios. Los compuestos y/o composiciones son analgésicos potentes que pueden aliviar el dolor moderado a severo. Los compuestos y/o composiciones se pueden 30 administrar por una diversidad de rutas convenientes, que incluyen las rutas oral, sublingual, bucal, intravenosa, intramuscular o transdérmica. Los compuestos y/o composiciones se pueden proporcionar en varios estados diferentes, que incluyen estados sólidos y líquidos. Los compuestos y/o composiciones se pueden proporcionar en varias formas convenientes, que incluyen tabletas, polvos y parches. Los compuestos y/o composiciones pueden hacerse solubles en agua o insolubles en agua. Las composiciones... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de Estructura I, o sales de los mismos:

en donde R1 es (1) C1-C10 alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente con un anillo aromático,

(2) - (CH2) pCH=CH (CH2) p-, en donde cada p es independientemente un número entero de 0 a 4, 10 o (3) - (CH2) nX (CH2) n-, en donde cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, N (COOCH2Ph) ,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-, en donde Y es O, S o NH,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-, o en el cual m es un número entero de 1 a 4; y en donde R2 es H o C1-C6 alquilo de cadena lineal o ramificada.

2. Compuestos de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo constituido por -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2-, y -CH2N (COOCH2Ph) CH2-.

3. Compuestos de la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es H. 30

4. Compuestos de Estructura IA, o sales de los mismos: en donde R1 es (1) C1-C10 alquilo de cadena lineal,

(2) C1-C8 alquileno de cadena lineal sustituido con 1 a 4 grupos metilo o un grupo fenilo, 5 o (3) - (CH2) pCH=CH (CH2) p-, en donde cada p es independientemente un número entero de 0 a 3.

5. Compuestos de la reivindicación 4, en donde R1 es C2-C5 alquilo de cadena lineal.

6. Compuestos de la reivindicación 5, en donde R1 se selecciona del grupo constituido por -CH2CH2CH2-.

10. CH2CH2CH2CH2-y -CH2CH2CH2CH2CH2-.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es -CH2CH2CH2-.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es -CH2CH2CH2CH2-. 15

9. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es -CH2CH (CH3) CH2-o -CH2C (CH3) 2CH2-.

10. Compuestos de Estructura II, o sales de los mismos:

en donde cada n es un número entero de 0 a 2, y X es O, S, NH, N (COOCH2Ph) ,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-, en la cual Y es O, S, o NH,

que tiene sustitución 1, 2-, 1, 3-, ó 1, 4-, o en la cual m es un número entero de 1 a 4.

11. Compuestos de la reivindicación 10, en donde cada n es 1.

12. Compuestos de la reivindicación 11, en donde X es S, NH, o N (COOCH2Ph) . 40 13. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X es O.

14. El compuesto de la Estructura IA1, o sales del mismo:

15. El compuesto de la Estructura IA2, o sales del mismo

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 4, 10, 14 ó 15.

17. Uno o más compuestos de la reivindicación 1, 4, 10, 14 ó 15 en una cantidad terapéuticamente eficaz para 10 uso en el tratamiento del abuso y/o la dependencia de opiáceos en un individuo.

18. Uno o más compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde los compuestos se administran por vía oral o sublingual.

19. Uno o más compuestos de la reivindicación 1, 4, 10, 14 ó 15 en una cantidad terapéuticamente eficaz para uso en el alivio del tratamiento del dolor moderado a severo en un individuo.

20. Derivados del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina que incluyen un resto unido al oxígeno del grupo hidroxilo fenólico anterior, incluyendo el resto un grupo ácido carboxílico terminal o una sal del mismo. 20

21. Compuesto de la Estructura I, IA, II, IA1 o IA2 para uso como medio de liberación de una carga terapéutica de buprenorfina en un paciente.