Remedio para el glaucoma que comprende inhibidor de Rho cinasa y beta-bloqueante.

Agente terapéutico para el glaucoma que comprende una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y unb-bloqueante,

en el que el inhibidor de Rho cinasa es (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, el b-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol ometipranolol.

Remedio para el glaucoma que comprende inhibidor de Rho cinasa y beta-bloqueante

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el glaucoma que comprende la combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante.

Técnica anterior

El glaucoma es una enfermedad ocular intratable con un riesgo de ceguera, que implica el aumento de la presión intraocular debido a diversos factores y el trastorno de los tejidos internos de los globos oculares (retina, un nervio óptico y similares) . Un método general para tratar el glaucoma es la terapia de reducción de la presión intraocular, que se muestra a modo de ejemplo mediante farmacoterapia, terapia láser, terapia quirúrgica y similares.

Para la farmacoterapia, se han utilizado fármacos tales como agentes simpaticomiméticos (estimulantes no selectivos tales como epinefrina, estimulantes α2 tales como apraclonidina) , agentes simpaticolíticos (β bloqueantes tales como timolol y befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol y α1 bloqueantes tales como clorhidrato de bunazosina) , agentes parasimpaticomiméticos (pilocarpina y similares) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y similares) y prostaglandinas (unoprostona isopropilo, latanoprost, travoprost, bimatoprost y similares) .

Recientemente, se ha descubierto que un inhibidor de Rho cinasa sirve como agente terapéutico para el glaucoma en base a un nuevo mecanismo de acción (documento WO 00/09162) . En Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (1) , 137-144 (2001) se da a conocer que el inhibidor de Rho cinasa aumenta el flujo de salida de humor acuoso desde una vía de flujo de salida de la red trabecular reduciendo así la presión intraocular y en Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (1) , 137-144 (2001) e Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (5) , 1029-1037 (2001) se sugiere que la acción se debe a un cambio en el citoesqueleto en las células de la red trabecular.

El uso combinado de fármacos que tienen acciones de reducción de la presión intraocular para tratar el glaucoma ya ha sido estudiado y existen algunos informes sobre los estudios. Por ejemplo, la patente japonesa n.º 2726672 notifica administración combinada del agente simpaticolítico con prostaglandinas. El documento WO 02/38158 da a conocer un método para tratar el glaucoma administrando algunos fármacos que tienen acciones reductoras de la presión intraocular en combinación a los ojos.

El documento WO 93/16701 se refiere a composiciones antiglaucoma tópicas que comprenden inhibidores de la anhidrasa carbónica y β-bloqueantes.

El documento EP 0 286 903 se refiere al uso de una prostaglandina en combinación con un agente bloqueante adrenérgico para la reducción de la presión intraocular.

Azuma et al., The Journal of The Eye, vol. 19, n.º 2, 2002, págs. 261-266 y Otake et al., The Journal of The Eye, vol. 17, n.º 5, 200, págs. 687-690 también dan a conocer la combinación de beta-bloqueantes con otros agentes antiglaucoma.

Sin embargo, ningún informe describe el inhibidor de Rho cinasa en absoluto, y naturalmente, tampoco hay ninguna descripción sobre los efectos ventajosos efectuados combinando el inhibidor de Rho cinasa con un β-bloqueante.

Como se ha mencionado anteriormente, hasta ahora no se han realizado estudios ni informes sobre los efectos terapéuticos sobre el glaucoma obtenidos combinando del inhibidor de Rho cinasa con el β-bloqueante, hasta la fecha.

Descripción de la invención Es un objeto muy interesante encontrar utilidad como agente terapéutico para el glaucoma debido a una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante.

Estudiando con precisión los efectos debidos a la combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante, los presentes inventores descubrieron que se aumentaba una acción reductora de la presión intraocular y/o mejoraba la persistencia de la acción combinando estos fármacos en comparación con un caso en el que cada fármaco se utilizaba solo y, por consiguiente, se completaba la presente invención. Los métodos de prueba detallados y sus efectos se describen más adelante en la sección de “Ensayos farmacológicos”. Combinando un inhibidor de Rho cinasa con un β-bloqueante, se observó un notable aumento en la acción reductora de la presión intraocular y/o una notable mejora de la persistencia de la acción. La presente invención puede usarse adecuadamente para tratar y

prevenir oftalmopatías acompañadas por un aumento de la presión intraocular.

El aumento en la acción reductora de la presión intraocular y/o la persistencia de la acción se mejoran administrando la combinación del inhibidor de Rho cinasa y el β-bloqueante a los ojos. Por consiguiente, la presente invención es útil como agente terapéutico para el glaucoma.

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el glaucoma que comprende una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante, en el que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3.b]piridin4-il) -4- (1-aminoetil) -benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

La invención también se refiere a un agente terapéutico para el glaucoma caracterizado porque comprende una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante, y sus acciones se complementan y/o potencian entre sí, en el que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, el βbloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

Ventajosamente, el β-bloqueante en el agente terapéutico para el glaucoma definido anteriormente es timolol.

Para el método de administración, cada uno del inhibidor de Rho cinasa y el β-bloqueante puede estar en una preparación separada y estos fármacos pueden administrarse en combinación. De manera alternativa, estos fármacos pueden formularse en una única preparación para su administración. En otras palabras, estos fármacos pueden administrarse en mezcla.

Los inhibidores de Rho cinasa y los β-bloqueantes de la presente invención incluyen sales de los mismos. Cuando estos compuestos tienen un grupo básico tal como un grupo amino, pueden ser sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido nítrico o con un ácido orgánico con ácido oxálico, ácido succínico, ácido acético o ácido maleico. Cuando tienen un grupo ácido tal como un grupo carboxilo, pueden ser sales con un metal alcalino tal como sodio o potasio o con un metal alcalinotérreo tal como calcio.

Además, los inhibidores de Rho cinasa y los β-bloqueantes de la presente invención pueden estar en forma de hidratos o solvatos.

La presente invención se caracteriza por el tratamiento de glaucoma con la combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante.

Por tanto, se refiere a una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante para su uso en el tratamiento de glaucoma, en la que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1aminoetil) benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

La invención también se refiere a una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante para su uso en el tratamiento de glaucoma, caracterizada porque sus acciones se complementan y/o potencian entre sí, en la que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

Ventajosamente, en las combinaciones definidas anteriormente, el β-bloqueante es timolol.

El inhibidor de Rho cinasa utilizado en la presente invención significa un compuesto que inhibe la serina/treonina cinasa activada con activación de Rho. Ejemplos de tales compuestos son los compuestos que inhiben ROKα (ROCK-II) , p160ROCK (ROKβ, ROCK-I) y otros compuestos que inhiben proteínas que tienen una actividad serina/treonina cinasa. Un inhibidor de Rho cinasa específico se muestra a modo de ejemplo mediante (R) - (+) -N (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -benzamida dado a conocer en el documento WO 00/09162.

Los β-bloqueantes que tienen la acción reductora de la presión intraocular son timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol, que ya han estado en el mercado como agentes terapéuticos... [Seguir leyendo]

1. Agente terapéutico para el glaucoma que comprende una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante, en el que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1

aminoetil) benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

2. Agente terapéutico para el glaucoma caracterizado porque comprende una combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante, y porque sus acciones se complementan y/o potencian entre sí, en el que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, el βbloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

3. Agente terapéutico para el glaucoma según la reivindicación 1 ó 2, en el que el β-bloqueante es timolol.

4. Combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante para su uso en el tratamiento de glaucoma, en la que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

5. Combinación de un inhibidor de Rho cinasa y un β-bloqueante para su uso en el tratamiento de glaucoma,

caracterizada porque sus acciones se complementan y/o potencian entre sí, en la que el inhibidor de Rho cinasa es (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, el β-bloqueante es timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol o metipranolol.

6. Combinación para su uso según la reivindicación 4 ó 5, en la que el β-bloqueante es timolol. 25