Producto reparador dural y meníngeo suturable que comprende matriz de colágeno.

Una matriz para crecimiento tisular, comprendiendo dicha matriz:

- una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno, en donde una superficie superior de laprimera capa incluye al menos una proyección,

- una segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa y que comprende un segundo conjunto de fibras decolágeno, en donde la segunda capa tiene una densidad menor que la primera capa, y la al menos una proyecciónes menos densa y más porosa que las zonas adyacentes,

y en donde:

a) las proyecciones tienen un diámetro medio de 0,001-0,5 cm y una altura media de 0,001-0,2 cm, y en donde almenos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetrocuadrado, y en donde una superficie superior de la primera capa incluye poros que tienen tamaños de poro queabarcan de 10 μm a 250 μm, y una parte inferior de la primera capa tiene poros que tienen tamaños de poro queabarcan de 10 μm a 500 μm, y la segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa comprende poros quetienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, siendo dichos poros eficaces para apoyar el crecimientocelular en la matriz;

o bien

b) una superficie superior de la primera capa incluye poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 80μm, y una parte inferior de la primera capa tiene poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 250 μm,y la segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa comprende poros que tienen tamaños de poro queabarcan de 10 μm a 500 μm;

o bien

c) la primera capa tiene poros definidos por paredes de poro de primera capa, la segunda capa tiene poros definidospor paredes de poro de segunda capa, y los poros de primera capa son más pequeños que los poros de segundacapa, y las paredes de poro de primera capa son más gruesas que las paredes de poro de segunda capa.

Producto reparador dural y meníngeo suturable que comprende matriz de colágeno.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a la reparación de tejido dañado, y más específicamente al empleo de colágeno no infeccioso para curar tejido dural dañado.

2. Descripción de la técnica relacionada

El cerebro y la médula espinal humanos están revestidos de membranas meníngeas cuya integridad es crítica para el funcionamiento del sistema nervioso central. Cuando, de manera intencional o accidental, se pone en peligro la integridad de las membranas meníngeas de una persona, pueden derivarse graves consecuencias, a menos que se puedan reparar las membranas.

La membrana meníngea comprende tres capas de tejido superpuestas, que son, de fuera a dentro, la duramadre (o "dura") , la aracnoides y la piamadre. La reparación de las membranas meníngeas dañadas se ha centrado principalmente en constructos implantables y/o reabsorbibles (conocidos como sustitutos durales) , que se injertan sobre la duramadre dañada y están diseñados para reemplazar y/o regenerar el tejido dañado.

Integra LifeSciences Corp. comercializa un sustituto dural particularmente eficaz bajo la marca comercial DURAGEN. El producto, que está descrito en la patente de EE.UU. nº 5, 997, 895, comprende una matriz de colágeno, es totalmente reabsorbido tras el cierre tisular completo del defecto dural y se adapta fácilmente a superficies complejas. La patente de EE.UU. nº 5, 997, 895 describe que el colágeno que ha sido elaborado utilizando un tratamiento alcalino/salino de acuerdo con la patente de EE.UU. nº 5, 019, 087 es un producto de sustitución dural sumamente eficaz que ha de llevar a la regeneración de la propia duramadre funcional de un paciente. El tratamiento alcalino/salino preferido implica hidróxido de sodio y sulfato de sodio. Los métodos de la patente de EE.UU. nº 5, 019, 087 proporcionan un tamaño de poro controlado predecible.

A pesar de los muchos beneficios del producto DURAGEN, se desea proporcionar un sustituto dural aún más mejorado. En particular, se desea proporcionar un sustituto dural mejorado con suturabilidad incrementada. Se desea además que dicho sustituto dural sea fisiológicamente compatible (es decir, no inflamatorio, no inductor de adherencias, etc.) , suficientemente no infeccioso (es decir, descontaminado, etc.) para evitar la transmisión de virus y priones a los receptores del sustituto dural, flexible, esté disponible en diversos tamaños, tenga alta resistencia a la tracción, sea inerte y opcionalmente capaz de formar un cierre estanco al agua.

El documento EP1561480 (A2) describe un dispositivo de colágeno poroso multicapa para uso como implante para sustituir, reforzar o proporcionar resistencia a tejidos corporales tales como la duramadre. La lámina de colágeno tiene una pluralidad de poros para la fijación de células.

Breve compendio de la invención

Según la reivindicación 1, un primer aspecto de la invención comprende una matriz para crecimiento tisular, comprendiendo dicha matriz: una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno; una pluralidad de proyecciones sobre una superficie superior de la primera capa, en donde las proyecciones tienen un diámetro medio de 0, 001-0, 5 cm y una altura media de 0, 001-0, 2 cm, y en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetro cuadrado; y una segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa y que comprende un segundo conjunto de fibras de colágeno, en donde la segunda capa tiene una densidad menor que la primera capa, y la matriz comprende poros eficaces para apoyar el crecimiento celular en la matriz.

Un segundo aspecto de la invención comprende una matriz para crecimiento tisular, comprendiendo dicha matriz: una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno, en donde una superficie superior de la primera capa incluye al menos una proyección y poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 80 μm, y una parte inferior de la primera capa tiene poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 250 μm; y una segunda capa unida a la parte inferior de la primera capa, y que comprende un segundo conjunto de fibras de colágeno y poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, en donde la segunda capa tiene una densidad menor que la primera capa.

Un tercer aspecto de la invención comprende una matriz para el crecimiento tisular, comprendiendo dicha matriz:

una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno, al menos una proyección sobre una superficie superior de la primera capa, y poros de primera capa definidos por paredes de poro de primera capa; y una segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa y que comprende un segundo conjunto de fibras de colágeno y poros de segunda capa definidos por paredes de poro de segunda capa, en donde la primera capa tiene una densidad mayor que la segunda capa, sustancialmente todos los poros de la primera capa son más pequeños que sustancialmente todos los poros de la segunda capa, y sustancialmente todas las paredes de poro de la primera capa son más gruesas que sustancialmente todas las paredes de poro de la segunda capa.

Un cuarto aspecto de la invención comprende un método para proporcionar la matriz de la invención según la reivindicación 1, en donde el método comprende: proporcionar una primera mezcla de fibras de colágeno y un primer vehículo líquido; vaciar la primera mezcla en un primer molde; drenar a través del primer molde una cantidad inicial del primer vehículo líquido para proporcionar una preforma de primera capa; congelar la preforma de primera capa para proporcionar una preforma de primera capa congelada; descongelar la preforma de primera capa congelada para proporcionar una preforma de primera capa descongelada; comprimir la preforma de primera capa descongelada contra el primer molde para drenar a través del primer molde una cantidad adicional del primer vehículo líquido para proporcionar la primera capa; proporcionar una segunda mezcla de fibras de colágeno y un segundo vehículo líquido; vaciar la segunda mezcla sobre la primera capa; y liofilizar la segunda mezcla sobre la primera capa para proporcionar la segunda capa sobre la primera capa y de ese modo proporcionar la matriz.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá la invención en relación con la Figura 1, que es una micrografía electrónica de barrido con un aumento de 35x de una realización de una matriz de acuerdo con la invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención

La invención proporciona un medio mejorado para promover el crecimiento tisular. Las realizaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a ello, una matriz y un método para promover el crecimiento tisular, en donde el término "matriz", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un artículo que tiene poros eficaces para apoyar el crecimiento celular en, alrededor de y/o a través del artículo.

Aunque la matriz y el método de la invención son particularmente adecuados para reparar tejido meníngeo (es decir, la duramadre, la aracnoides y/o la piamadre) , también son adecuados para promover el crecimiento tisular y/o la curación de heridas en otras contextos. Por ejemplo, la matriz es adecuada para uso como un apósito bio-reabsorbible para ayudar en la sutura, un dispositivo hemostático suturable, parches para hernia, parches de pericardio, y similares.

Haciendo referencia a la Figura 1, la matriz 10 comprende preferiblemente al menos dos capas que comprenden fibras de colágeno: (1) una primera capa 12 con una densidad relativamente alta y poros relativamente pequeños; y

(2) una segunda capa 14 con una densidad relativamente baja y poros relativamente grandes. Las paredes de los poros en la primera capa son preferiblemente más gruesas que las paredes de los poros en la segunda capa. Las al menos dos capas están unidas entre sí para formar una matriz integral.

La primera capa comprende un conjunto relativamente denso de fibras de colágeno. Se prefiere un conjunto no tejido de fibras, pero dentro del alcance de la invención se encuentran otros conjuntos de fibras, inclusive conjuntos de fibras tejidas. También se puede proporcionar la matriz en forma de una combinación de diferentes conjuntos de fibras. En tal realización, no es necesario que todos los conjuntos de fibras sean suficientemente porosos para promover el crecimiento tisular a través de los... [Seguir leyendo]

1. Una matriz para crecimiento tisular, comprendiendo dicha matriz:

- una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno, en donde una superficie superior de la primera capa incluye al menos una proyección,

- una segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa y que comprende un segundo conjunto de fibras de colágeno, en donde la segunda capa tiene una densidad menor que la primera capa, y la al menos una proyección es menos densa y más porosa que las zonas adyacentes, y en donde: a) las proyecciones tienen un diámetro medio de 0, 001-0, 5 cm y una altura media de 0, 001-0, 2 cm, y en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetro cuadrado, y en donde una superficie superior de la primera capa incluye poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 250 μm, y una parte inferior de la primera capa tiene poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, y la segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa comprende poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, siendo dichos poros eficaces para apoyar el crecimiento celular en la matriz;

o bien b) una superficie superior de la primera capa incluye poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 80 μm, y una parte inferior de la primera capa tiene poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 250 μm, y la segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa comprende poros que tienen tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm;

o bien c) la primera capa tiene poros definidos por paredes de poro de primera capa, la segunda capa tiene poros definidos por paredes de poro de segunda capa, y los poros de primera capa son más pequeños que los poros de segunda capa, y las paredes de poro de primera capa son más gruesas que las paredes de poro de segunda capa.

2. La matriz según la reivindicación 1, opción a) , en donde las proyecciones tienen un diámetro medio de 0, 05-0, 3 cm y una altura media de 0, 02-0, 2 cm.

3. La matriz según la reivindicación 1, opción a) , en donde los primer y segundo conjuntos son no tejidos.

4. La matriz según la reivindicación 3, en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos cinco proyecciones por centímetro cuadrado.

5. La matriz según la reivindicación 3, en donde las proyecciones se forman sobre la matriz comprimiendo una preforma de primera capa contra un molde que tiene una o más aberturas de drenaje en donde porciones de la superficie superior de la primera capa entran en las una o más aberturas de drenaje para formar las proyecciones y las aberturas de drenaje están dispuestas en el molde de manera tal que dichas proyecciones formadas sobre la matriz transmiten colectivamente información.

6. La matriz según la reivindicación 3, en donde la matriz es suficientemente flexible cuando está húmeda para ajustarse a una superficie de un tejido subyacente.

7. La matriz según la reivindicación 3, en donde la matriz está adaptada para adherirse al tejido subyacente sin ningún adhesivo añadido.

8. La matriz según la reivindicación 3, en donde la primera capa tiene una resistencia al desgarro en húmedo de al menos 1, 5 N.

9. La matriz según la reivindicación 3, en donde la matriz es fisiológicamente compatible y está libre de virus y priones.

10. La matriz según la reivindicación 3, en donde la matriz está libre de adhesivos.

11. La matriz según la reivindicación 3, en donde dicha matriz es un objeto plano, los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 80 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 250 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 150 μm.

12. La matriz según la reivindicación 11, en donde poros de la segunda capa próximos a una superficie inferior de la segunda capa son poros más externos que abarcan en tamaño de 30 μm a 150 μm y el resto de los poros de la segunda capa son poros más internos que abarcan en tamaño de 50 μm a 300 μm.

13. La matriz según la reivindicación 12, en donde los poros más externos tienen un tamaño de 70 μm y los poros más internos tienen un tamaño de 150 μm.

14. La matriz según la reivindicación 3, en donde los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 80 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 120 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 150 μm.

15. La matriz según la reivindicación 3, en donde los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 250 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm.

16. La matriz según la reivindicación 3, en donde la matriz está reticulada.

17. La matriz según la reivindicación 3, en donde las fibras de colágeno se obtienen mediante un procedimiento que comprende alcalinizar un material que contiene colágeno a un pH de 13 a 14 para eliminar glicoproteínas y lípidos contaminantes.

18. La matriz según la reivindicación 3, que comprende además una tercera capa que comprende un tercer conjunto no tejido de fibras de colágeno unido a una superficie inferior del segundo conjunto.

19. La matriz según la reivindicación 18, en donde la primera capa y la tercera capa son idénticas.

20. La matriz según la reivindicación 3, en donde los poros de la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro de 10 μm a 250 μm y poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro de 10 μm a 500 μm, y en donde la primera capa tiene una densidad de 0, 005 mg/mm3 a 0, 4 mg/mm3 y la segunda capa tiene una densidad de 0, 001 mg/mm3 a 0, 12 mg/mm3, permitiendo la infiltración por fluidos de la herida y coágulos de fibrina.

21. La matriz según la reivindicación 1, opción b) , en donde los poros de la segunda capa tienen tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 150 μm.

22. La matriz según la reivindicación 1, opción b) , en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetro cuadrado.

23. La matriz según la reivindicación 1, opción b) , en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos cinco proyecciones por centímetro cuadrado.

24. La matriz según la reivindicación 1, opción c) , en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetro cuadrado.

25. La matriz según la reivindicación 1, opción c) , en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos cinco proyecciones por centímetro cuadrado.

26. La matriz según la reivindicación 1, opción c) , en donde los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 250 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 500 μm.

27. La matriz según la reivindicación 1, opción c) , en donde los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 80 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 120 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 150 μm.

28. Un método para proporcionar la matriz para crecimiento tisular según la reivindicación 1, comprendiendo dicha matriz: una primera capa que comprende un primer conjunto de fibras de colágeno; una pluralidad de proyecciones sobre una superficie superior de la primera capa, en donde las proyecciones tienen un diámetro medio de 0, 001-0, 5 cm y una altura media de 0, 001-0, 2 cm, y en donde al menos una parte de la superficie superior de la primera capa tiene al menos una proyección por centímetro cuadrado; y

una segunda capa unida a una parte inferior de la primera capa y que comprende un segundo conjunto de fibras de colágeno, en donde la segunda capa tiene una densidad menor que la primera capa, y la matriz comprende poros eficaces para apoyar el crecimiento celular en la matriz, y las proyecciones son menos densas y más porosas que las zonas adyacentes; comprendiendo dicho método: proporcionar una primera mezcla de fibras de colágeno y un primer vehículo líquido; vaciar la primera mezcla en un primer molde;

drenar a través del primer molde una cantidad inicial del primer vehículo líquido para proporcionar una preforma de primera capa; congelar la preforma de primera capa para proporcionar una preforma de primera capa congelada; descongelar la preforma de primera capa congelada para proporcionar una preforma de primera capa descongelada; comprimir la preforma de primera capa descongelada contra el primer molde para drenar a través del primer molde una cantidad adicional del primer vehículo líquido para proporcionar la primera capa; proporcionar una segunda mezcla de fibras de colágeno y un segundo vehículo líquido; vaciar la segunda mezcla sobre la primera capa; y liofilizar la segunda mezcla sobre la primera capa para proporcionar la segunda capa sobre la primera capa y de ese modo proporcionar la matriz.

29. El método según la reivindicación 28, en donde los primer y segundo vehículos líquidos son agua y las primera y segunda mezclas son dispersiones.

30. El método según la reivindicación 28, en donde en el paso de compresión de la primera capa se drena fluido de la preforma de primera capa comprimiéndola contra un molde que tiene una o más aberturas de drenaje.

31. El método según la reivindicación 28, en donde las fibras de colágeno se obtienen por alcalinización de un material que contiene colágeno, a un pH de 13 a 14 para eliminar glicoproteínas y lípidos contaminantes.

32. El método según la reivindicación 28, en donde dicha matriz es un objeto plano, los poros adyacentes a la superficie superior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 10 μm a 80 μm, los poros de la parte inferior de la primera capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 80 μm a 250 μm, y los poros de la segunda capa comprenden tamaños de poro que abarcan de 50 μm a 150 μm.

33. El método según la reivindicación 28, que comprende además: proporcionar una tercera mezcla de fibras de colágeno y un tercer vehículo líquido; vaciar la tercera mezcla en un segundo molde; drenar a través del segundo molde una cantidad inicial del tercer vehículo líquido para proporcionar una preforma de tercera capa; congelar la preforma de tercera capa para proporcionar una preforma de tercera capa congelada; descongelar la preforma de tercera capa congelada para proporcionar una preforma de tercera capa descongelada; comprimir la preforma de tercera capa contra el segundo molde para drenar a través del segundo molde una cantidad adicional del tercer vehículo líquido para proporcionar la tercera capa; colocar la tercera capa sobre la segunda mezcla vaciada sobre la primera capa antes de liofilizar la segunda mezcla, con el fin de unir la segunda capa a la primera capa y la tercera capa y de ese modo proporcionar una matriz de tres capas.

Figura 1