Producto farmacéutico depot que comprende N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)benzamida.

Un producto farmacéutico depot que comprende (i) N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)benzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un agente farmacéutico (PA) y (ii)un polímero que se degrada para crear un microclima ácido, en el que el PA se libera desde el polímero tras ladegradación del polímero.

Producto farmacéutico depot que comprende N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil]-3-fluoro-4- (piridin-2ilmetoxi) benzamida [0001] La presente invención se refiere a un producto farmacéutico depot que comprende N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y a los usos del producto farmacéutico depot.

El documento WO-A-2005/061465 describe derivados de amida, incluyendo N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y enseña que los derivados de amida son inhibidores de la producción de citocinas tales como el factor de necrosis tumoral (en lo sucesivo TNF) , por ejemplo, el TNFα, y de varios miembros de la familia de las interleucinas (en lo sucesivo IL) , por ejemplo, IL-1, IL-6 e IL-8 (especialmente la IL-1) . En particular, y sin querer implicar que los derivados de amida desvelados en el documento WO-A-2005/061465 posean actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto sobre un proceso biológico, se cree que los derivados de amida inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima cinasa p38. La cinasa p38 (también conocida como proteína de unión supresora de citocinas, en lo sucesivo CSBP) y la cinasa reactivante (en lo sucesivo RK) son miembros de la familia de cinasas de proteínas activadas por mitógeno (en lo sucesivo MAP) de enzimas que se sabe que son activadas por el estrés fisiológico, tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo, endotoxinas tales como lipopolisacáridos bacterianos, y por diversos agentes tales como las citocinas, por ejemplo, el TNFα y la IL-1. Se sabe que la cinasa p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y la excreción de citocinas tales como el TNFα y la IL-1.

Por lo tanto se cree que los derivados de amida descritos en el documento WO-A-2005/061465 son útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas en las que hay una producción excesiva de citocinas, por ejemplo, una producción excesiva del TNFα o de la IL-1. Dichas enfermedades y dolencias médicas incluyen enfermedades inflamatorias y alérgicas, tales como la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, artrosis y gota) . Para el tratamiento de enfermedades y dolencias médicas tales como la inflamación de las articulaciones, sería deseable administrar el derivado de amida directamente en el sitio (tal como la articulación) que requiere el tratamiento, preferiblemente para conseguir una liberación controlada y/o sostenida del derivado de amida en ese sitio. Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación o una composición que comprenda N-{5[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una forma adecuada para dicha administración, por ejemplo, para un producto farmacéutico depot.

Aunque el documento WO-A-2005/061465 sugiere que los derivados de amida descritos en el mismo pueden incluirse en una composición farmacéutica, por ejemplo, en una forma adecuada para el uso oral o tópico,

para su administración mediante inhalación o insuflación, o para su administración parenteral, no hay ninguna desvelación en el documento WO-A-2005/061465 de un producto farmacéutico depot que comprenda un derivado de amida como el desvelado en el mismo, ya sea solo como dicho producto farmacéutico depot que comprende N{5-[ (ciclo-propilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Según la presente invención, se prevé un producto farmacéutico depot que comprende (i) N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un agente farmacéutico (PA) y (ii) un polímero que se degrada para crear un microclima ácido en el que se libera el PA desde el polímero tras la degradación de polímero.

En el producto farmacéutico depot de la presente invención, el agente farmacéutico (en lo sucesivo el PA) es N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por lo tanto, las referencias de este documento al PA incluyen el compuesto N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida per se, así como 55 las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como apreciaría la persona experta, un producto farmacéutico depot es una composición que libera un PA, especialmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un PA (en este documento, N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (pi-ridin-2-ilmetoxi) benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma)

con el tiempo, de forma que proporcione la administración con una liberación controlada y/o sostenida del PA comprendido en el mismo.

La N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida tiene la estructura:

y se desvela como el ejemplo 5-y en el documento WO-A-2005/061465.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida para incluir en el producto farmacéutico depot de la presente invención se basan según un juicio médico razonable como adecuadas para su administración a un sujeto, por ejemplo, un animal de sangre caliente tal como un ser humano, sin actividades farmacológicas indeseables y sin una toxicidad indebida. Algunas sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición ácida, por ejemplo, sales de adición ácida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, hemifumárico, succínico, hemisuccínico, mandélico, metansulfónico, dimetansulfónico, etan-1, 2-sulfónico, bencensulfónico, salicílico o 4-toluensulfónico. Una sal de adición ácida preferida es una sal de adición ácida con ácido clorhídrico, es decir, para proporcionar el clorhidrato de la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}--3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida.

La N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, pueden sintetizarse a partir de materiales de partida adecuados usando procedimientos estándar de química orgánica, por ejemplo, según se desvela en el documento WO-A-2005/061465. Por ejemplo, la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida puede prepararse mediante reacción de la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-hidroxibenzamida con clorhidrato de 2-clorometil-piridina en presencia de una base adecuada (tal como carbonato potásico) . La reacción de la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) benzamida con ácido clorhídrico proporciona la sal de clorhidrato.

El productos farmacéuticos depot de la presente invención permiten la administración del PA usando una formulación de liberación controlada y/o sostenida, de forma que se mantenga el nivel terapéutico del PA durante un periodo de tiempo prolongado. Esto es ventajoso porque reduce la frecuencia de dosificación y proporciona un modo conveniente administración del PA, lo que es particularmente deseable para la administración del PA directamente en la articulación, es decir, mediante la administración intraarticular. Las formulaciones de liberación controlada y/o sostenida también pueden reducir la gravedad y la frecuencia de cualquier efecto secundario indeseable asociado con un PA en particular. Las mejoras en la conveniencia de administración y la reducción en la aparición y la gravedad de los efectos secundarios mejoran a su vez el cumplimiento por parte del paciente.

Muchos compuestos que representan un PA se encuentran inadecuados para incluir en productos farmacéuticos depot, principalmente debido a factores tales como la inestabilidad de los compuestos o las formulaciones requeridas para la liberación controlada y/o sostenida y/o para su administración intraarticular. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que el PA incluido en el producto farmacéutico depot de la presente invención es hidrolíticamente estable en el microclima ácido... [Seguir leyendo]