Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina.

Un procedimiento para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,

3-b][1,5]benzodiazepina,comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o una salde la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durantede 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 90 ºC a 138 ºC, siendo la proporción entre 4-amino-2-metil-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.

Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-B][1, 5] benzodiazepina Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a un procedimiento mejorado para producir un agente neuroléptico o antipsicótico atípico. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado, conciso e industrialmente factible para producir una forma pura de 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-B][1, 5] benzodiazepina.

Antecedentes de la invención La 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-B][1, 5]benzodiazepina (olanzapina) es un agente neuroléptico atípico del que se ha notificado mayor eficacia y menos efectos secundarios que los agentes neurolépticos convencionales. Es útil en el tratamiento de pacientes psicóticos y en estados de ansiedad leves.

El documento US 5 229 382 y su solicitud de continuación parcial, ahora documento US 6 008 216 de Chakrabarti, y col., divulgan procedimientos para la preparación de la olanzapina mediante diferentes intermedios. Uno de los procedimientos conocidos consiste en la reacción de reducción y ciclación de 2- (2-nitroanilino) -5-metiltiofen-3carbonitrilo con cloruro estañoso (SnCl2) en una solución acuosa-alcohólica de cloruro de hidrógeno, seguido de una reacción de la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina [3] formada de este modo con N-metilpiperazina en un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos, tales como anisol, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferentemente a una temperatura de 100 ºC a 150 ºC durante aproximadamente 20 horas, a la que se añaden alcohol y exceso de agua después de completar la reacción (Esquema A) . El producto bruto se separa y se recoge. La olanzapina bruta se cristaliza después en acetonitrilo y da una forma cristalina, que se designa Forma I en las últimas patentes.

En las solicitudes de PCT WO 02/18390 y WO 03/097650 se ha divulgado que se obtiene la forma polimórfica II de olanzapina con XRD a partir de 10, 26 siguiendo el procedimiento divulgado en el documento US-A-5 229 382, más particularmente el procedimiento divulgado en el subejemplo 4 del ejemplo 1 para la cristalización de la olanzapina en acetonitrilo.

Otro procedimiento conocido es la ciclación de 1-{[2- (2-aminoanilino) -5-metiltiofen-3-il]carbonil}-4-metil-piperazina (9) usando tetracloruro de titanio como catalizador y anisol como disolvente a la temperatura de reflujo en 48 horas. El tiempo de reacción prolongado da un perfil de impurezas múltiple y, por lo tanto, una productividad baja. El producto se purificó mediante cromatografía en florisil usando acetato de etilo. La separación mediante cromatografía no es deseable y, por lo tanto, este procedimiento no es adecuado para la fabricación a gran escala. El producto con la

fórmula [9] se prepara in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [7] con N-metil piperazina a 100 ºC en un disolvente, tal como anisol, y empleando cloruro de titanio como catalizador.

El éster de amino [7] se prepara a partir de la reducción del correspondiente éster nitro [6] usando, por ejemplo, hidrógeno y paladio/carbono en mezcla de etanol y acetato de etilo o cloruro estañoso y cloruro de hidrógeno en etanol acuoso. El éster nitro se puede fabricar mediante condensación de tiofeno con otro-halonitrobenceno, preferentemente orto flúor- o cloro-nitrobenceno en presencia de una base, por ejemplo (a) hidruro sódico en tetrahidrofurano o (b) carbonato potásico anhidro o hidróxido de litio en dimetilsulfóxido. Esta reacción dura 20 horas hasta su finalización. Este procedimiento se representa en el Esquema B. Los rendimientos de la reacción de los procedimientos de la técnica anterior son bajos (~30 %) , ya que todas las etapas requieren largas horas para su finalización.

En la solicitud de PCT WO 2004/00847, la olanzapina se prepara mediante N-metilación de N-desmetilolanzapina con formaldehído en presencia de agentes reductores, por ejemplo borohidruro de un metal del grupo I o II o de metal alcalino y ácido acético en medio acuoso o ácido fórmico, o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador metálico. En otro procedimiento se lleva a cabo la N-metilación de N-desmetilolanzapina mediante formiato de etilo. En otro procedimiento, dicha N-metilación se lleva a cabo mediante metilación directa de Ndesmetilolanzapina con un agente de metilación, por ejemplo yoduro de metilo.

En la mayoría de los procedimientos de la técnica anterior, la olanzapina de calidad técnica se separa en forma de solvato con alcohol. Dependiendo del disolvente usado para la cristalización de la olanzapina de calidad técnica se obtienen diferentes formas polimórficas obtenidas mediante diferentes procedimientos de la técnica anterior.

La olanzapina se encuentra en diferentes formas polimórficas y la mayoría de las técnicas anteriores describen diferentes condiciones y disolventes para la preparación de estas formas polimórficas. Se puede influir sobre el polimorfismo mediante el control de las condiciones de obtención de un compuesto en forma sólida. Estas formas polimórficas se distinguen basándose en los datos de IR y de difracción de rayos X.

Los intentos para reproducir los procedimientos conocidos en la técnica anterior para aislar y purificar la olanzapina obtenida mediante la condensación de N-metilpiperazina y 4-amino-2-metil-10H-tieno[2, 3b][1, 5]benzodiazepina en disolvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido y/o tolueno, y la posterior adición de agua y alcohol, muestran que el producto obtenido contiene un porcentaje elevado de impurezas y la recuperación de diferentes disolventes es difícil y, por lo tanto, no es industrialmente factible. El punto de ebullición del dimetilsulfóxido es de 189 ºC. El punto de ebullición del otro disolvente, tolueno, que se usa como codisolvente con DMSO en la mayoría de las técnicas anteriores, es de 110 ºC. Por lo tanto, es bastante difícil eliminar estos disolventes mediante procedimientos convencionales. La reacción tarda 20-22 horas en finalizar. Este prolongado tiempo de reacción disminuye la capacidad de fabricación.

Otro inconveniente de la técnica anterior es el uso de diferentes disolventes en diferentes etapas del procedimiento. El principal disolvente es dimetilsulfóxido (DMSO) , que penetra en lugares del cuerpo muy rápidamente. El dimetilsulfóxido sustituye al agua y se mueve rápidamente a través de las membranas celulares. Se le ha llamado “el alter ego del agua”. Cambia la estructura del agua dentro de la célula. Por lo tanto, el uso de dimetilsulfóxido no es deseable a nivel de fabricación.

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado que supera los inconvenientes de los procedimientos citados en las técnicas anteriores. El principal objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento mejorado y conciso para la producción a gran escala de la olanzapina.

Otro objetivo de la presente invención es desarrollar un procedimiento para la producción de olanzapina que implicará etapas químicas más simples y económicas, permitiendo al mismo tiempo obtener elevados rendimientos del producto final que tienen una pureza elevada mediante un procedimiento ecológico.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para producir 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-b] [1, 5]benzodiazepina, comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2, 3b][1, 5]benzodiazepina o una sal de la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) 10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durante de 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 110 ºC a 125 ºC, siendo la proporción entre 4amino-2-metil-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, un procedimiento mejorado para producir olanzapina comprende condensar la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina o su sal clorhidrato con Nmetil-piperazina a 90 ºC a 138 ºC sin usar un disolvente, en el que la proporción entre 4-amino-2-metil-10H-tieno [2, 3-b][1, 5]benzodiazepina y N-metil piperazina es superior a 1:4 en peso por volumen.

Sorprendentemente, se ha descubierto que la ausencia de disolventes conlleva la reducción del tiempo de reacción a 2-3 horas en comparación con las 20 horas notificadas en la técnica anterior.

De acuerdo con otra realización preferida, la sal de N-metilpiperazina ácida se prepara in situ en la... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina, comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina o una sal de la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2, 3

b][1, 5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durante de 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 90 ºC a 138 ºC, siendo la proporción entre 4-amino-2-metil-10Htieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es la sal clorhidrato de 4-amino-2-metil-10Htieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que además comprende la adición de disolvente miscible en agua o inmiscible en agua, seguida de la adición de agua para obtener 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10Htieno[2, 3-B][1, 5]benzodiazepina.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente miscible en agua o inmiscible en agua se selecciona de dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxanos, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo y 15 diclorometano.