Procedimiento de producción de formulaciones de trióxido de arsénico.

Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende trióxido de arsénico,

quecomprende las etapas de:

a. solubilizar el trióxido de arsénico en una solución acuosa a un pH superior a 12 para formar una soluciónde trióxido de arsénico.

b. neutralizar la solución de trióxido de arsénico con un ácido hasta un pH de 8 a 8,5;

c. diluir la solución de trióxido arsénico de la etapa (b) en una solución de dextrosa al 5 % que estabiliza ydisminuye el pH a aproximadamente 7,0; y

d. esterilizar la composición farmacéutica.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08075200.

Solicitante: Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1275 York Avenue New York, NY 10021 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WARRELL,RAYMOND P. JR, PANDOLFI,PIER PAOLO, GABRILOVE,JANICE L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/285 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del arsénico.
  • A61K33/36 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Arsénico; Sus compuestos.
  • A61P35/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de producción de formulaciones de trióxido de arsénico 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende trióxido de arsénico.

2. Antecedentes de la invención 2.1. Cáncer

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de los tejidos adyacentes por estas células anormales, y la diseminación mediante la sangre o la linfa de las células malignas hasta los ganglios linfáticos regionales y hasta lugares alejados (metástasis) . Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de varias etapas que se inicia con pequeños cambios preneoplásicos, que, en ciertas condiciones, evolucionan hasta la neoplasia.

El crecimiento premaligno de células anormales ilustrado por hiperplasia, metaplasia, y displasia (para una revisión de estos estados de crecimiento anormal, véase Robbins y Angell, 1976, Basic Pathology, 2ª Ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, pp. 68-79) precede a la formación de una lesión neoplásica. Una lesión neoplásica puede evolucionar de forma clonal para crecer hasta un tumor sólido, y desarrollar y aumentar su capacidad de invasión, crecimiento, metástasis, y heterogenia, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia del sistema inmunológico del hospedador (Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., 1993, Immunology, 3ª Ed., Mosby, St. Louis, pps. 17.1-17.12) .

Leucemia se refiere a las neoplasias malignas de los tejidos formadores de la sangre. La transformación en neoplasia maligna se produce normalmente en una sola célula mediante dos o más etapas con posterior proliferación y expansión clonal. En algunas leucemias se han identificado translocaciones cromosómicas específicas consistentes con una determinada morfología de la célula leucémica y características clínicas específicas (por ej., translocaciones de 9 y 22 en la leucemia mielocítica crónica, y de 15 y 17 en la leucemia promielocítica aguda) . Las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células no diferenciadas, mientras que las leucemias crónicas tienen formas celulares más maduras.

Las leucemias agudas se dividen entre linfoblásticas (LLA) y no linfoblásticas (LNLA) . Adicionalmente, se pueden subdividir por su morfología y aspecto citoquímico de acuerdo con la clasificación franco-americano-británica (FAB)

o según su tipo y grado de diferenciación. El uso de anticuerpos monoclonales específicos de los linfocitos B y T y del antígeno mieloide es muy útil para clasificar. La LLA es predominantemente una enfermedad infantil que se establece por hallazgos de laboratorio y exploración de la médula ósea. La LNLA, también denominada como leucemia mieloblástica aguda (LMA) se produce en todas las enfermedades y es la leucemia aguda más frecuente en adultos; se trata de la forma habitualmente asociada con la radiación como agente causal.

Las leucemias crónicas se describen como linfocíticas (LLC) o mielocíticas (LMC) . La LLC se caracteriza por el aspecto de los linfocitos maduros en la sangre, en la médula ósea, y en los órganos linfoides. La característica distintiva de la LLC es la linfocitosis absoluta sostenida (> 5.000/μl) y un aumento de linfocitos en la médula ósea. La mayor parte de pacientes con LLC tienen también expansión clonal de linfocitos con características de linfocitos B. La LLC es una enfermedad de personas mayores. En la LMC, el rasgo característico es el predominio de células granulocíticas en todos los estadios de diferenciación en la sangre, la médula ósea, el hígado, el bazo y el resto de órganos. En el paciente sintomático en el momento del diagnóstico, el recuento total de glóbulos blancos es habitualmente de 200.000/!l, pero puede alcanzar 1.000.000/!l. La LMC es relativamente sencilla de diagnosticar debido a la presencia del cromosoma Philadelphia.

La auténtica naturaleza del cáncer hematopoyético necesita el uso de quimioterapia sistémica como modalidad de tratamiento primario. Los fármacos seleccionados de acuerdo con las sensibilidades de las leucemias concretas se proporcionan habitualmente en combinación. Se puede usar radioterapia como auxiliar para tratar acumulaciones locales de células leucémicas. La cirugía está indicada en pocas ocasiones como tratamiento de primera línea, pero se puede usar para gestionar algunas complicaciones. En algunos casos está indicado el trasplante de médula ósea de algún hermano que tenga correspondencia en el HLA.

2.2. El arsénico y sus usos en medicina Desde hace mucho, el arsénico se ha considerado al mismo tiempo tanto un veneno como un fármaco tanto en la medicina occidental como en la medicina china. En la última parte del siglo diecinueve, el arsénico se usaba frecuentemente en un intento de tratar enfermedades de la sangre en el mundo occidental. En 1878, se notificó que el tratamiento de un paciente leucémico con la solución de Fowler (una solución que contenía arsenito de potasio, valencia +5) redujo notablemente el recuento de glóbulos blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med. Sci., enero de 1878, 81-84) . Otro interés en el uso de la solución de Fowler como agente paliativo para tratar la leucemia mielógena crónica (LMC) fue descrito por Forkner y Scott en 1931 (J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97) , y confirmado posteriormente por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann. Intern. Med. 9, 1488-1502) . Sin embargo, aunque el (los) principio (s) químico (s) activo (s) de la solución de Fowler no se habían determinado, su toxicidad era bien 5 reconocida. La solución de Fowler se administraba estrictamente como composición oral, y se proporcionaba a los pacientes leucémicos hasta que el nivel de glóbulos blancos disminuía hasta un nivel aceptable o hasta que las toxicidades (como queratosis dérmica e hiperpigmentación) aparecían, pudiendo disfrutar los pacientes diferentes periodos de remisión. En la década de los sesenta del siglo pasado, la solución de Fowler se seguía usando ocasionalmente en intentos de tratar la LMC, sin embargo, la mayoría de los pacientes con LMC eran tratados con otros agentes quimioterapéuticos como busulfano, y/o radioterapia (Monfardini y col., Cancer, 1973, 31: 492-501) .

Paradójicamente, uno de los efectos ampliamente reconocidos de la exposición al arsénico, de origen tanto ambiental como medicinal, es el cáncer de piel (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39: 352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1: 192) . Existen incluso datos epidemiológicos que sugieren que el uso de la solución de Fowler en periodos prolongados puede llevar a un aumento de la incidencia de cáncer en puntos internos (Cuzick y col., Br. 15 J. Cancer, 1982, 45: 904-911; Kaspar y col., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252: 3407-3408) . La carcinogenia del arsénico desde entonces se ha demostrado por el hecho de que puede inducir aberraciones cromosómicas, amplificación de genes, intercambio entre cromátidas hermanas, y transformación celular (Véase, por ej., Lee y col., 1988, Science, 241: 79-81; y Germolec y col., Toxicol. Applied Pharmacol., 1996, 141: 308-318) . Debido al efecto carcinogénico conocido del arsénico, su único uso terapéutico en la medicina occidental en la actualidad es en el

tratamiento de enfermedades tropicales, como la tripanosomiasis africana (el arsénico orgánico, melarsoprol; Véase, de Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 66, 1659-1662, 1997) .

En la medicina tradicional china, el ácido arsenioso o la pasta de trióxido de arsénico se han usado para tratar enfermedades de la médula dental, psoriasis, sífilis y reumatosis (Chen y col., 1995, en Manual of Clinical Drugs, Shanghái, China, Shanghai Institute of Science and Technology, p.830) . En década de los setenta del siglo pasado, 25 el trióxido de arsénico se aplicó experimentalmente para tratar la leucemia promielocítica aguda (LPA) en China (comentado por Mervis, 1996, Science, 273: 578) . Recientemente se ha vuelto a investigar la eficacia clínica del trióxido de arsénico en 14 de 15 pacientes con LPA resistente al tratamiento, donde se ha notificado que el uso de una dosis intravenosa de 10 mg/día durante 4-9 semanas daba como resultado una remisión morfológica completa sin supresión asociada de médula ósea (Shen y col., 1997, Blood, 89: 3354-3360) . También se ha demostrado que 30 el trióxido de arsénico indujo apoptosis (muerte celular programada) in vitro en células NB4, una línea celular de LPA, y que la apoptosis estaba aparentemente asociada con la regulación por defecto del oncogén bcl-2, y la redistribución... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende trióxido de arsénico, que comprende las etapas de:

a. solubilizar el trióxido de arsénico en una solución acuosa a un pH superior a 12 para formar una solución 5 de trióxido de arsénico.

b. neutralizar la solución de trióxido de arsénico con un ácido hasta un pH de 8 a 8, 5;

c. diluir la solución de trióxido arsénico de la etapa (b) en una solución de dextrosa al 5 % que estabiliza y disminuye el pH a aproximadamente 7, 0; y

d. esterilizar la composición farmacéutica. 10


 

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