Proceso para la producción de un derivado de pirrolidina 3,4-disustituido y el compuesto intermedio para la producción.

Un método para producir una 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa representada por lasiguiente fórmula química (IX):

**Fórmula**

o un enantiómero de la misma y/o una sal o un hidrato de la misma, que comprende las etapas de:hidrogenar asimétricamente, con un catalizador de metal de transición, un derivado del éster del ácido 4-oxo-3-pirrolidincarboxílico protegido en 1 representado por la siguiente fórmula general (I):**Fórmula**

en la que R1 es un grupo protector para el grupo amino; y R2 es un grupo alquilo inferior, para obtener un derivadodel éster del ácido 4-hidroxi-3-pirrolidincarboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general(II): **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/054501.

Solicitante: KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5, Kanda Surugadai 2-chome, Chiyoda-ku Tokyo 101-8311 JAPON.

Inventor/es: GOTOH,TAKAYUKI, ARAYA,ICHIROU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
  • C07D207/10 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.

PDF original: ES-2400684_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proceso para la producción de un derivado de pirrolidina 3, 4-disustituido y el compuesto intermedio para la producción.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la producción de formas ópticamente activas de 3ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina, un compuesto útil como un intermedio para la producción de derivados del ácido 10- (3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidinil) piridobenzoxazina carboxílico, agentes antimicrobianos que no sólo son seguros y potentes, sino que también son efectivos contra las bacterias resistentes a los fármacos que difícilmente pueden ser eliminadas por los agentes antimicrobianos convencionales. La presente invención también se refiere a compuestos intermedios para la producción de 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina.

Antecedentes de la técnica El solicitante de la presente solicitud previamente divulgada de derivados del ácido 10- (3-ciclopropilaminometil-4fluoropirrolidinil) piridobenzoxazina carboxílico como agentes antimicrobianos que son seguros y efectivos contra bacterias resistentes a los fármacos (documento de patente 1) . Este documento de patente describe un proceso de producción de 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina que sirve como un intermedio útil. No obstante, el proceso aún tenían inconvenientes que deben ser abordados para hacerlo ideal para la producción en masa y el uso industrial. El solicitante divulgó posteriormente un proceso mejorado para la síntesis de (3R, 4S) -3ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (documento de patente 2) . El proceso descrito en el documento de patente 2 utiliza (3R, 4R) - (1-benciloxicarbonil-4-hidroxipirrolidina-3-il) metano 1 como material de partida. En este proceso, los grupos hidroxilo primarios son primero bromados y los grupos hidroxilo secundarios son posteriormente fluorados. El producto resultante se hace reaccionar con un derivado de ciclopropilamina. La remoción posterior del grupo protector benciloxicarbonilo produce el producto objetivo. Puesto que todos los compuestos intermedios producidos en este proceso son materiales tipo aceite, el proceso requiere una purificación frecuente por columna de gel de sílice para purificar estos productos. Además, la introducción del derivado de ciclopropilamina requiere de una cantidad en exceso de ciclopropilamina y calentamiento en un autoclave. Por lo tanto, el proceso no es favorable en términos de viabilidad y costo, y ha sido difícil de aplicar este proceso a una escala industrial. Con el fin de resolver estos problemas, existe la necesidad de desarrollar un proceso de producción adecuado para la producción práctica del compuesto intermedio.

Documento de Patente 1: folleto WO03/078439

Documento de Patente 2: Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública N º 2005-239617

Descripción de la invención Problemas que deben ser resueltos por la invención En consecuencia, un objetivo de la presente invención es el de proporcionar un proceso industrialmente ventajoso para producir productos de alta calidad de (3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina o uno de sus enantiómeros que son útiles como intermedios para la producción de diversos productos farmacéuticos.

Medios para resolver los problemas Para lograr el objetivo anteriormente descrito, los presentes inventores buscaron un nuevo proceso de síntesis de (3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina o de enantiómeros de los mismos y se ha encontrado que los derivados del éster alquílico del ácido (3R, 4S) -3-ciclopropilcarbamoil-4-hidroxipirrolidina-1-carboxílico, nuevos compuestos intermedios derivados de hidrogenación asimétrica altamente estereoselectiva de 4-alcoxicarbonilo-3ºxopirrolidina protegida en 1, y sus enantiómeros exhiben buena cristalinidad y estabilidad, y que los subproductos enantioméricos y diastereoméricos puede ser efectivamente separados de estos compuestos. Los presentes inventores encontraron entonces que pueden ser producidos productos muy puros de alta calidad de (3R, 4S) -3ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina o enantiómeros de la misma con rendimientos estables en un proceso simple llevando a cabo la síntesis a través de estos intermedios. Estos hallazgos en última instancia conducen a la presente invención.

En consecuencia, la presente invención comprende lo siguiente:

(1) Un método para producir una 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula química (IX) :

(fórmula química 9)

o un enantiómero de la misma y / o una sal o un hidrato de la misma, que comprende las etapas de: hidrogenar asimétricamente, con un catalizador de metal de transición, un derivado del éster del ácido 4-oxo-3

pirrolidincarboxílico protegido en 1 representado por la siguiente fórmula general (I) : (fórmula química 1)

(en la que R1 es un grupo protector para el grupo amino; y R2 es un grupo alquilo inferior) para obtener un derivado 10 del éster del ácido 4-hidroxi-3-pirrolidincarboxílico ópticamente activo de la siguiente fórmula general (II) :

(fórmula química 2)

(en la que R1 y R2 son como se definió anteriormente) o un enantiómero del mismo; hidrolizar el grupo éster del compuesto de la fórmula general (II) para obtener un ácido 4-hidroxi-3-pirrolidincarboxílico ópticamente activo 15 representado por la siguiente fórmula general (III) :

(fórmula química 3)

(en la que R1 es como se definió anteriormente) o un enantiómero del mismo; condensación del compuesto de la fórmula general (III) con ciclopropilamina (IV) : (fórmula química 4)

para obtener un derivado de la amida N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxílica ópticamente activa representada por la siguiente fórmula general (V) :

(fórmula química 5)

(en la que R1 es como se definió anteriormente) o un enantiómero del mismo; reducción del grupo amida del compuesto de la fórmula general (V) para obtener un derivado de 4-hidroxi-3ciclopropilaminopirrolidina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula general (VI) : (fórmula química 6)

(en la que R1 es como se definió anteriormente) o uno de sus enantiómeros y / o una sal o un hidrato de la misma; proteger el grupo amino del compuesto de la fórmula general (VI) para obtener un derivado de 4-hidroxi-3ciclopropilamino pirrolidina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula general (VII) : (fórmula química 7)

(en la que R1 es como se definió anteriormente; y R3 es también un grupo protector para el grupo amino y tiene la misma definición que para R1) o un enantiómero de la misma;

fluoración del grupo hidroxilo en la cuarta posición del compuesto de la fórmula general (VII) para obtener un derivado de 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula general (VIII) :

(fórmula química 8)

(en la que R1 y R3 son como se definió anteriormente) o un enantiómero de la misma; y

remoción de los grupos protectores de amino R1 y R3 del compuesto de la fórmula general (VIII) para obtener el compuesto deseado.

(2) El método para producir 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa o uno de sus enantiómeros y / o una sal o un hidrato de la misma de acuerdo con (1) anterior, en la que los grupos protectores de amino R1 y R3

representados son cada uno un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo y un grupo p-metoxibencilo, o un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo.

(3) Un derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida representado por la siguiente fórmula general (V) :

(fórmula química 10)

(en la que R1 es un grupo protector de amino) , o un enantiómero del mismo.

(4) El derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida, o un enantiómero del mismo de acuerdo con (3) anterior, en el que el grupo protector de amino que representan R1 es un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo y

un grupo p-metoxibencilo, o un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo, y un grupo benciloxicarbonilo.

(5) El derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida, o un enantiómero de la misma de acuerdo con (3) anterior, en el... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para producir una 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula química (IX) :

o un enantiómero de la misma y/o una sal o un hidrato de la misma, que comprende las etapas de:

hidrogenar asimétricamente, con un catalizador de metal de transición, un derivado del éster del ácido 4-oxo-3pirrolidincarboxílico protegido en 1 representado por la siguiente fórmula general (I) :

en la que R1 es un grupo protector para el grupo amino; y R2 es un grupo alquilo inferior, para obtener un derivado del éster del ácido 4-hidroxi-3-pirrolidincarboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general (II) :

en la que R1 y R2 son como se definió anteriormente, o un enantiómero del mismo;

hidrolizar el grupo éster del compuesto de la fórmula general (II) para obtener un ácido 4-hidroxi-3-pirrolidincarboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general (III) :

en la que R1 es como se definió anteriormente, o un enantiómero del mismo; condensación del compuesto de la fórmula general (III) con ciclopropilamina (IV) :

para obtener un derivado de la amida N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin-carboxílica ópticamente activa representada por la siguiente fórmula general (V) :

en la que R1 es como se definió anteriormente, o un enantiómero de la misma;

la reducción del grupo amida del compuesto de la fórmula general (V) para obtener un derivado de 4-hidroxi-3ciclopropilaminopirrolidina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general (VI) :

en la que R1 es como se definió anteriormente, o un enantiómero de la misma;

proteger el grupo amino del compuesto de la fórmula general (VI) para obtener un derivado de 4-hidroxi-3ciclopropilamino pirrolidina ópticamente activa representado por la siguiente fórmula general (VII) :

en la que R1 es como se definió anteriormente; y R3 es un grupo protector para el grupo amino y es la misma definición que para R1, o un enantiómero de la misma;

fluorar el grupo hidroxilo en la cuarta posición del compuesto de la fórmula general (VII) para obtener un derivado de 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general (VIII) :

en la que R1 y R3 son como se definió anteriormente, o un enantiómero de la misma; y

remover los grupos protectores de amino R1 y R3 del compuesto de la fórmula general (VIII) .

2. El método para producir una 3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina ópticamente activa o un enantiómero de la misma y/o una sal o un hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los grupos protectores de amino que R1 y R3 representan son cada uno un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo y un grupo pmetoxibencilo, o un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo.

3. Un derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida representado por la siguiente fórmula general (V) :

en la que R1 es un grupo protector de amino, o un enantiómero del mismo.

4. El derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin-carboxamida, o un enantiómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el grupo protector de amino que R1 representa es un grupo aralquilo, tal como un grupo

bencilo y un grupo p-metoxibencilo, o un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo, y un grupo benciloxicarbonilo.

5. El derivado de N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin-carboxamida, o un enantiómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de la fórmula general (V) es el éster bencílico del ácido (3R, 4S) -3- (N

ciclopropil) carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico, el éster bencílico del ácido (3S, 4R) -3- (N-ciclopropil) carbamoil4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico, el éster tert-butílico del ácido (3R, 4S) -3- (N-ciclopropil) carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1carboxílico, el éster tert-butílico del ácido (3S, 4R) -3- (N-ciclopropil) carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico, (3R, 4S) -1-bencil-N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida o (3S, 4R) -1-bencil-N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxamida.

6. Un método para producir un derivado de la amida N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxílica representada por la siguiente fórmula general (V) :

en la que R1 es un grupo protector para el grupo amino, o un enantiómero del mismo, que comprende las etapas de:

hidrogenar asimétricamente, con un catalizador de metal de transición, un derivado del éster del ácido 4-oxo-320 pirrolidin carboxílico protegido en 1 representado por la siguiente fórmula general (I) :

en la que R1 es como se definió anteriormente; y R2 es un grupo alquilo inferior, para obtener un derivado del éster del ácido 4-hidroxi-3-pirrolidin carboxílico ópticamente activo de la siguiente fórmula general (II) :

en la que R1 y R2 son como se definió anteriormente, o un enantiómero del mismo;

hidrolizar el grupo éster del compuesto de la fórmula general (II) para obtener un ácido 4-hidroxi-3-pirrolidin carboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general (III) :

en la que R1 es como se definió anteriormente, o un enantiómero del mismo, y la condensación del compuesto de la fórmula general (III) con ciclopropilamina (IV) :

7. El método para producir un derivado de amida N-ciclopropil-4-hidroxi-3-pirrolidin carboxílica, o un enantiómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el grupo protector de amino que R1 representa un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo y un grupo p-metoxibencilo, o un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo, y un grupo benciloxicarbonilo.


 

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