Proceso para la fabricación de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida y los materiales de partida para la misma.

Un método de fabricación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida,

que comprende las etapas de:

(a) combinación del hidróxido de sodio y la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)- acrílico, para formar una mezcla a una temperatura de menos de aproximadamente -10°C;y posteriormente

(b) adición de hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida.

Proceso para la fabricación de N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida y los materiales de partida para la misma. Antecedentes de la invención Campo de la Invención Esta invención se relaciona con un proceso de fabricación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3il) etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida y los materiales iniciales para este.

Antecedentes Relacionados con la Técnica El compuesto N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (de forma alternativa, 10 N-hidroxi-3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil}-fenil) -acrilamida) tiene la fórmula como se describe en WO 02/22577. A este compuesto, se le atribuyen valiosas propiedades farmacológicas; de esta manera, se puede utilizar, por ejemplo, como un inhibidor de la histona deacetilasa, útil en la terapia de enfermedades que responden a la inhibición de actividad de la histona deacetilasa. Los intentos anteriores de los inventores para fabricar este compuesto han tenido un éxito limitado, debido a la presencia de diversas impurezas y subproductos en el producto de reacción; la eliminación de tales impurezas y subproductos requiere una tediosa y larga re-elaboración/re-cristalización del producto deseado. De esta manera, la síntesis de la N-hidroxi-3-[4-[[12- (2metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida hasta ahora se ha complicado, requiere mucho tiempo y se limita a la síntesis a pequeña escala.

Resumen de la invención La presente invención se dirige a un método de fabricación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida que comprende las etapas de: (a) combinación de hidróxido de sodio y la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico para formar una mezcla a una temperatura de menos de aproximadamente -10°C; y posteriormente (b) adición de hidroxilamina 25 a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Opcionalmente, el método además comprende la etapa (c) de cristalización de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1Hindol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida de la invención, la etapa (c) comprende las sub-etapas de: (c1) calentamiento de la mezcla de reacción formada en la etapa (b) ; (c2) agitación de la mezcla de reacción; (c3) adición de agua a la mezcla de reacción; (c4) filtración de la mezcla de reacción para 30 proveer un filtrado; (c5) ajustar el pH del filtrado a un pH que oscile de aproximadamente 10 a aproximadamente 11; (c6) adición de cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2propenamida al filtrado; (c7) agitación del filtrado hasta que se produce una suspensión; (c8) ajustar el pH de la suspensión a un pH que oscila de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9; y (c9) agitación de la suspensión. Opcionalmente, el método además comprende la etapa (d) de aislamiento de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol

3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida, la etapa (d) comprende las sub-etapas de: (d1) filtración de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada, a partir de la etapa (c) ; y (d2) secado de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2propenamida cristalizada.

La presente divulgación también describe un método de fabricación de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico que comprende las etapas de: (a) combinación de la 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E) -3- (4-formil-fenil) - acrílico para formar una mezcla; (b) agitación de la mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un intermedio imina; (c) reducción del intermedio imina para formar el éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) acrílico. La adición de solución del ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción para formar la sal clorhidrato. En una modalidad preferida de la divulgación, la etapa (c) comprende las sub-etapas de: (c1) enfriamiento de la mezcla; 5 (c2) adición de borohidruro de sodio a la mezcla; y (c3) combinación de la mezcla con ácido clorhídrico para cristalizar/precipitar la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]fenil) - acrílico. En otra modalidad preferida de la divulgación, la sub-etapa (c3) comprende las sub-etapas de: (c3a) calentamiento la mezcla de la sub-etapa (c2) ; (c3b) adición de agua a la mezcla; y (c3c) adición de ácido clorhídrico a la mezcla para cristalizar la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]10 metil]- fenil) - acrílico. Opcionalmente, el método además comprende la etapa (d) de calentamiento y enfriamiento de la suspensión de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]fenil) - acrílico para descomponer los complejos amina-boro residuales en la mezcla de reacción. En una modalidad preferida de la divulgación, la etapa (d) , comprende las sub-etapas de: (d1) calentamiento de la suspensión formada cuando la sal clorhidrato se forma en la etapa (c) ; (d2) agitación de la suspensión a la temperatura de la sub-etapa (d1) ; (d3) enfriamiento de la suspensión; y (d4) agitación de la suspensión a la temperatura de la sub-etapa (d3) . Opcionalmente, el método además comprende la etapa (e) aislamiento de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico. En una modalidad de la divulgación preferida, la etapa (e) , comprende las sub-etapas de: (e1) filtración de la suspensión de la etapa (d) ; y (e2) secado de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico.

La presente divulgación además se dirige a un método de fabricación de la 2-metiltriptamina que comprende las etapas de: (a) proveer una mezcla de fenilhidrazina y 5-cloro-2-pentanona en etanol a una primera temperatura; (b) adición de etanol a la mezcla y reflujo de la mezcla; (c) destilación del etanol; (d) adición de agua a la solución residual; (e) enfriamiento de la solución residual para formar la 2-metiltriptamina. En una modalidad preferida de la presente divulgación, el método además comprende la etapa de (f) aislamiento y purificación de la 2-metiltriptamina.

En otras modalidades más preferidas de la presente divulgación, la etapa (f) incluye las sub-etapas de: (f1) lavado de la solución residual con tolueno; (f2) aislamiento de la 2-metiltriptamina; (f3) lavado de la 2-metiltriptamina con tolueno; y (f4) secado de la 2-metiltriptamina.

Descripción detalada de la invención La presente invención se dirige a un método de fabricación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]

metil]fenil]-2E-2-propenamida que comprende las etapas de: (a) combinación de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico y el hidróxido de sodio para formar una mezcla a una temperatura de menos de aproximadamente -10°C; y posteriormente (b) adición de hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi- 3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra a continuación:

Adicionalmente, el método de la invención puede comprender las etapas de cristalización y aislamiento de la Nhidroxi- 3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El método de la invención no necesita etapas que requieren mucho tiempo, complicadas de re-elaboración/re-cristalización del producto de reacción. En otras palabras, el método de la invención permite la producción de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-340 il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en un proceso de una sola etapa con alto rendimiento y calidad suficiente.

En la primera etapa del método de la primera modalidad, la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2metil-1H-indol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico y el hidróxido de sodio se combinan a una temperatura de menos de aproximadamente -10°C para formar una mezcla. Más preferiblemente, la temperatura es menos de aproximadamente -15°C. La temperatura se puede lograr y mantener a través de cualquier medio apropiado. Del

mismo modo, la mezcla... [Seguir leyendo]

1. Un método de fabricación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, que comprende las etapas de:

(a) combinación del hidróxido de sodio y la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico, para formar una mezcla a una temperatura de menos de aproximadamente -10°C; y posteriormente

(b) adición de hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino] metil]fenil]2E-2-propenamida.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la temperatura en la etapa (a) es menos de aproximadamente -15°C.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1Hindol-3-il) -etilamino]-metil]-fenil) - acrílico, se provee en la forma de una suspensión en metanol.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se provee en la forma de una solución en metanol.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se adiciona a la sal clorhidrato del éster metílico del ácido (E) -3- (4-{[2- (2-metil-1H-indol-3-il) -etilamino]- metil]-fenil) - acrílico, durante aproximadamente 30 minutos.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se utiliza en una cantidad que oscila de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5 equivalentes.

7. El método de la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se suministra en la forma de una solución en agua.

8. El método de la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se utiliza en una cantidad que oscila de aproximadamente 4 a aproximadamente 13 equivalentes.

9. El método de la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se adiciona a la mezcla durante aproximadamente 30 minutos.

10. El método de la reivindicación 1, que además comprende la etapa de agitación a la temperatura de la etapa (a) hasta que la reacción se realiza o casi se realiza.

11. El método de la reivindicación 1, que además comprende la etapa (c) de cristalización de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2metil-1H-indol-3-il) etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

12. El método de la reivindicación 11, en donde la etapa (c) comprende las sub-etapas de: (c1) calentamiento de la mezcla de reacción formada en la etapa (b) ; (c2) agitación de la mezcla de reacción; (c3) adición de agua a la mezcla de reacción; (c4) filtración de la mezcla de reacción para proveer un filtrado; (c5) ajustar el pH del filtrado a un pH que oscila de aproximadamente 10 a aproximadamente 11; (c6) adición de los cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2

propenamida al filtrado; (c7) agitación del filtrado hasta obtener una suspensión; (c8) ajustar el pH de la suspensión a un pH que oscila de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9; y (c9) agitación de la suspensión.

13. El método de la reivindicación 12, en donde todas las sub-etapas (c1) a (c9) se realizan a la temperatura lograda mediante el calentamiento de la sub-etapa (c1) .

14. El método de la reivindicación 12, en donde la mezcla de reacción se calienta a una temperatura que oscila de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C.

15. El método de la reivindicación 12, en donde las sub-etapas (c1) y (c2) se repiten para lograr un calentamiento gradual.

16. El método de la reivindicación 12, en donde el pH del filtrado se ajusta a un pH que oscila de aproximadamente 10.3 a aproximadamente 10.7 en la sub-etapa (c5) .

17. El método de la reivindicación 11, que además comprende la etapa (d) de aislamiento de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (210 metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

18. El método de la reivindicación 17, en donde la etapa (d) , comprende las sub-etapas de:

(d1) filtración de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada a partir de la etapa (c) ; y (d2) secado de la N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada.

19. El método de la reivindicación 18, en donde se lava la torta del filtrado obtenida en la sub-etapa (d1) .